心脏术后急性呼吸窘迫综合征危险因素的研究进展

刘妍 朱光发

·综述·

心脏术后急性呼吸窘迫综合征危险因素的研究进展

刘妍 朱光发

急性呼吸窘迫综合征(acute respiratory distress syndrome，ARDS)是指肺内、外严重疾病导致的以进行性呼吸窘迫和难治性低氧血症为临床特征的急性呼吸衰竭综合征，其发生与误吸、脓毒血症、外伤、休克等因素有关[1],心脏外科手术也是ARDS的一项重要危险因素。据统计，心脏外科手术后ARDS的发生率及病死率分别为0.4%-2.5%及15%-68.4%[2-4]。术后ARDS不仅延长了患者的住院时间，还增加了患者远期生理及心理等多种并发症的发生率，严重危及心脏病手术患者的健康。

虽经过多年的研究和探索，目前对于ARDS仍然缺乏有效治疗手段。有研究[5-7]表明，分析ARDS危险因素，建立预测报警系统，有利于早期发现ARDS，并采取有效干预措施可能会预防ARDS的发生和发展，从而改善患者的预后[8]。然而目前没有专门用于心脏术后ARDS的预测报警系统，心脏手术具有显著的特性，手术类型、手术部位、手术过程、术中输血及氧合情况、术后因素等皆可能成为ARDS的发生因素。故本文对心脏外科术后ARDS的危险因素，包括术前因素、术中因素及术后因素三方面进行阐述，以期对临床有所裨益。

一、术前危险因素

与ARDS发生有关的术前因素较多，包括患者一般情况(体重指数、吸烟、嗜酒)、病史(心脏外科手术、高血压、糖尿病、脑血管病、外周血管病、慢性阻塞性肺疾病、胃食管反流病、急性心肌梗塞)、用药史(胺碘酮、他汀类药物)、基础心功能(左室射血分数、NYHA分级)、营养情况(贫血、低白蛋白血症)、基础肺功能(FEV1/FVC小于40%、FEV1占预计值百分比)、基础血气分析(动脉血氧分压、二氧化碳分压、吸入氧浓度)及患者意识状态(格拉斯哥昏迷评分)和急性生理与慢性健康状态评分(APACHEⅡ)等[2, 7, 9-12]。

瑞士一项大型研究[13]收集1984年1月1日至1994年12月31日期间，共3848名在体外循环(cardiopulmonary bypass，CPB)支持下进行心脏手术的患者，所有患者的数据被记录在数据库中，进行回顾性分析。其中3444名冠状动脉旁路移植术(coronary artery bypass grafting, CABG)患者，267名瓣膜手术患者，137名CABG联合瓣膜手术患者。结果显示38名患者发生了ARDS，其中26名患者死亡，总的发生率为1.0%(38/3848)，病死率为68%(26/38)。38名患者中有24名患者出现了多器官功能衰竭综合征(multiple organ dysfunction syndrome, MODS)，14名患者只出现了ARDS，未合并其他脏器衰竭的ARDS患者的病死率为21%，ARDS作为MODS一部分的患者的病死率为96%，显著高于单独发生ARDS的患者。危险因素分析结果表明目前吸烟(OR值为2.01)，术前NYHA分级3级或4级(OR值为1.84)，左室射血分数小于40%(OR值为1.91)以及高血压(OR值为1.39)是独立危险因素，与术后ARDS及MODS的发生有关。美国伯明翰医学中心回顾性分析[12]4318名进行CABG手术患者ARDS的发生率及危险因素，结果表明ARDS是术后呼吸系统最常见的并发症，发生率为2.5%(108/4318)，经统计学分析表明，近期吸烟(三个月内)、进展期慢性阻塞性肺疾病(FEV1/FVC小于40%)为ARDS发生的独立危险因素，而不同的治疗方案对ARDS的发生无明显影响。Milot等人[3]进行的病例对照研究显示心脏手术病史在ARDS患者中的比例显著高于对照组(P=0.002)，危险因素分析表明心脏手术病史为ARDS的危险因素(OR值为31.5)。

在术前因素研究中我们发现除了患者的基础心肺功能影响术后ARDS的发生外，近期吸烟与术后ARDS的发生有显著关系。吸烟可导致体液免疫及细胞免疫的异常并可造成黏膜纤毛清除率的降低，并且增加了肺泡巨噬细胞的数量，使得炎性因子增多，肺泡上皮渗透性增加，从而易于发生感染。另一方面，吸烟可加重氧化应激，并直接激活血小板，损伤肺泡上皮[14]。上述机制最终造成吸烟患者易于发生ARDS。

二、术中因素

与ARDS发生有关的术中因素包括手术类型(急诊、择期)、手术部位(瓣膜、CABG、CABG联合瓣膜、其他)、手术过程(手术时间、体外循环时间、体外循环泵血量、钳夹主动脉时间等)及输血(输血成分、输血量)等[3, 12-13, 15]。

近期一项回顾性大型研究[2]连续收集2005年1月1日至2012年3月31日期间进行心脏手术的患者共计6069人，其中发生ARDS的患者共计37人，15人死亡。ARDS的发生率为0.61%(37/6069)，病死率为40.5%(15/37)。15名死亡患者中，7例死于脓毒症，8例死于MODS及脓毒症。经多因素logistic分析复杂心脏手术(OR值为10.8)以及输注红细胞超过3个单位(OR值为2.9)是ARDS的独立危险因素。复杂心脏手术为多部位手术，例如CABG联合瓣膜手术或多个瓣膜手术。Messent 等[16]回顾性分析伦敦一家英国心脏中心1987年10月到1988年7月9个月间CPB下840例心脏手术患者ARDS的发生率及危险因素，并与同期53例未发生ARDS患者进行对照，结果显示发生ARDS 11例，死亡6例，ARDS的发生率和病死率分别是1.3%(11/840)和55%(6/11)。危险因素分析发现，术中及术后24h内心脏干预评分(intra/post operation intervention score)与ARDS发生密切相关，心脏干预评分包括CPB延时、CPB后24h内进行主动脉球囊反搏术(intra-aortic balloon pump，IABP)、肾脏透析和心室辅助，每项干预措施各设1分(总分为4分)，拟合系数(coefficient)和OR值分别是3.48和32.4。研究结果还表明术中泵血量超过300L也为ARDS的独立危险因素(OR值为无限大)。此外，还有两项[13, 15]心脏术后ARDS危险因素的研究表明急诊手术同样为ARDS的危险因素。

多项研究表明手术类型及手术的复杂程度影响着术后ARDS的发生，术中CPB及输血情况也与ARDS的发生有着密切的关系。在CPB过程中，支气管动脉血流仍然存在，但是肺动脉血流显著减少。与此同时，为了提高外科手术的稳定性，肺通气也被中止。血流的减少以及通气的中止可能增加了肺损伤的易感性。体外循环还激发了导致肺损伤的一系列级联炎症反应。高达60%的患者在体外循环过程中肺血管的渗透性是增加的。白介素-6及白介素-18的基因多态性可能导致了体外循环后的急性肺损伤[17-18]。

所有输血均有发生输血相关急性肺损伤(transfusion related acute lung injury，TRALI)的风险，TRALI可能是免疫介导的反应，供体体内的抗白细胞抗体或产生抗体的供体白细胞使中性粒细胞发生活化，从而导致了肺血管上皮细胞的损伤及高渗透性的水肿[19-20]。当输注像新鲜冰冻血浆或血小板这些血浆丰富的血液制品时，这些患者发生TRALI的风险更大[19]。输注红细胞并不是没有风险，输注剂量越大，肺血管的透过性越大[21]。除此之外，TRALI在合并其他ARDS危险因素时更容易发生。

三、术后因素

与ARDS发生有关的术后因素包括严重感染、低血压、机械通气(通气时间、模式、潮气量)、开胸探查等[6-7, 22]。

在意大利进行的一项研究[23]，择期CPB下CABG术后的患者随机接受两组参数设定下的机械通气，高潮气量(Tidal volume, VT)/低呼气末正压通气(positive end-expiratory pressure，PEEP)(分别为10-12mL/kg及2-3cmH2O)或低VT /高PEEP通气(分别为8 mL/kg及10cmH2O)，分别测定血浆及肺泡灌洗液(bronchoalveolar lavage fluid，BALF)中白介素-6及白介素-8的含量。标本采集时间点为开胸术前(时间0)，CPB结束即刻(时间1)以及机械通气已进行6小时(时间2)。结果表明血浆及BALF中白介素-6和白介素-8的含量在时间0点均在正常值范围内，(时间1点)两组均显著升高，(时间2点)高VT /低PEEP组继续升高，而在低VT/高PEEP组与(时间1点)含量持平。机械通气6小时后高VT /低PEEP组血浆及BALF中白介素-6及白介素-8水平显著高于低VT /高PEEP组(P<0.01)，而在(时间0点)及(时间1点)，两组间并无统计学差异。因而可以看到不同的机械通气方式影响着术后肺脏及全身的炎症反应。还有研究[13]表明术后低心排为独立危险因素(OR值2.48)，低心排定义为心指数小于2.0L/min/m ，且需要强心药物治疗或IABP支持。Kogan等人[2]的研究也表明术后低心排在ARDS组及对照组中有显著差异，但并非独立危险因素。

机械通气的选择与ARDS的发生有着显著关系。有研究表明机械通气导致肺泡局部过度膨胀产生的压力以及肺泡反复开闭所产生的剪切力可以引起肺脏功能和形态的改变。而这种压力和剪切力可启动和(或)恶化肺脏和(或)全身的炎症反应，甚至与MODS的发生有关[24-25]。低心排也是ARDS的一项重要的危险因素。低心排可造成组织器官的一过性缺血，产生有害的活性氧成分。肺脏的缺血再灌注激发了炎症反应，肺血管上皮细胞发生了白细胞介导的损伤，并促使大量氧自由基的产生，从而损伤肺脏[2]。肺外的缺血再灌注同样可以导致肺损伤，例如在主动脉手术过程中，肝脏的缺血再灌注释放大量的炎性介质，这增加了肺血管的通透性[26]。

四、小结

综上所述，心脏术后ARDS的术前危险因素包括心脏手术病史、吸烟、心功能差、高血压病史以及进展期慢性阻塞性肺疾病等；术中危险因素包括急诊手术、复杂心脏手术、体外循环泵血量大、大量输注血液制品以及较高的“心脏干预评分”等；术后危险因素包括高VT /低PEEP通气、低心排等。心脏术后ARDS的发生率低，但死亡率极高，对于此类病人早期识别危险因素，尽早采取预防措施极为重要。若能建立心脏术后ARDS的评分预警系统，筛查高危病人，进行特殊管理治疗，对改善心脏手术患者的预后具有重要意义。

[1] Ranieri VM,Rubenfeld GD,Thompson BT,et al.Acute respiratory distress syndrome: the Berlin Definition[J].JAMA,2012,307(23):2526-2533.

[2] Kogan A,Preisman S,Levin S,et al.Adult respiratory distress syndrome following cardiac surgery[J].J Card Surg,2014,29(1):41-46.

[3] Milot J,Perron J,Lacasse Y,et al.Incidence and predictors of ARDS after cardiac surgery[J].Chest,2001,119(3):884-888.

[4] Michalopoulos A,Prapas S,Falagas ME.The incidence of adult respiratory distress syndrome in patients undergoing off-pump coronary artery bypass grafting surgery[J].Eur J Anaesthesiol,2006,23(1):80.

[5] Elie-Turenne MC,Hou PC,Mitani A,et al.Lung injury prediction score for the emergency department: first step towards prevention in patients at risk[J].Int J Emerg Med,2012,5(1):33.

[6] Trillo-Alvarez C,Cartin-Ceba R,Kor DJ,et al.Acute lung injury prediction score: derivation and validation in a population-based sample[J].Eur Respir J,2011,37(3):604-609.

[7] Kor DJ,Lingineni RK,Gajic O,et al.Predicting risk of postoperative lung injury in high-risk surgical patients: a multicenter cohort study[J].Anesthesiology,2014,120(5):1168-1181.

[8] Rubenfeld GD.Who cares about preventing acute respiratory distress syndrome[J].Am J Respir Crit Care Med,2015,191(3):255-260.

[9] Stephens RS,Shah AS,Whitman GJ.Lung injury and acute respiratory distress syndrome after cardiac surgery[J].Ann Thorac Surg,2013,95(3):1122-1129.

[10] Paul DJ,Jamieson GG,Watson DI,et al.Perioperative risk analysis for acute respiratory distress syndrome after elective oesophagectomy[J].ANZ J Surg,2011,81(10):700-706.

[11] Kim JB,Lee SW,Park SI,et al.Risk factor analysis for postoperative acute respiratory distress syndrome and early mortality after pneumonectomy: the predictive value of preoperative lung perfusion distribution[J].J Thorac Cardiovasc Surg,2010,140(1):26-31.

[12] Kaul TK,Fields BL,Riggins LS,et al.Adult respiratory distress syndrome following cardiopulmonary bypass: incidence, prophylaxis and management[J].J Cardiovasc Surg (Torino),1998,39(6):777-781.

[13] Christenson JT,Aeberhard JM,Badel P,et al.Adult respiratory distress syndrome after cardiac surgery[J].Cardiovasc Surg,1996,4(1):15-21.

[14] Rom O,Avezov K,Aizenbud D,et al.Cigarette smoking and inflammation revisited[J].Respir Physiol Neurobiol,2013,187(1):5-10.

[15] Asimakopoulos G,Taylor KM,Smith PL,et al.Prevalence of acute respiratory distress syndrome after cardiac surgery[J].J Thorac Cardiovasc Surg,1999,117(3):620-621.

[16] Messent M,Sullivan K,Keogh BF,et al.Adult respiratory distress syndrome following cardiopulmonary bypass: incidence and prediction[J].Anaesthesia,1992,47(3):267-268.

[17] Chen S,Xu L,Tang J.Association of interleukin 18 gene polymorphism with susceptibility to the development of acute lung injury after cardiopulmonary bypass surgery[J].Tissue Antigens,2010,76(3):245-249.

[18] Wang JF,Bian JJ,Wan XJ,et al.Association between inflammatory genetic polymorphism and acute lung injury after cardiac surgery with cardiopulmonary bypass[J].Med Sci Monit,2010,16(5):CR260-CR265.

[19] Vlaar AP,Hofstra JJ,Determann RM,et al.The incidence, risk factors, and outcome of transfusion-related acute lung injury in a cohort of cardiac surgery patients: a prospective nested case-control study[J].Blood,2011,117(16):4218-4225.

[20] Sachs UJ,Wasel W,Bayat B,et al.Mechanism of transfusion-related acute lung injury induced by HLA class II antibodies[J].Blood,2011,117(2):669-677.

[21] Vlaar AP,Cornet AD,Hofstra JJ,et al.The effect of blood transfusion on pulmonary permeability in cardiac surgery patients: a prospective multicenter cohort study[J].Transfusion,2012,52(1):82-90.

[22] Kor DJ,Warner DO,Alsara A,et al.Derivation and diagnostic ac-

curacy of the surgical lung injury prediction model[J].Anesthesiology,2011,115(1):117-128.

[23] Zupancich E,Paparella D,Turani F,et al.Mechanical ventilation affects inflammatory mediators in patients undergoing cardiopulmonary bypass for cardiac surgery: a randomized clinical trial[J].J Thorac Cardiovasc Surg,2005,130(2):378-383.

[24] 靳丽妍,朱光发.急性肺损伤/急性呼吸窘迫综合征与炎症因子关系的研究[J].临床肺科杂志,2010,15(7):1004-1005.

[25] 畅毅平,彭鹏.炎症细胞因子与急性呼吸窘迫综合征的研究进展[J].临床肺科杂志,2015,20(2):315-318.

[26] Cornet AD,Kingma SD,Trof RJ,et al.Hepatosplanchnic ischemia/reperfusion is a major determinant of lung vascular injury after aortic surgery[J].J Surg Res,2009,157(1):48-54.

10.3969/j.issn.1009-6663.2017.010.039

首都卫生发展科研专项(No 2016-2-1052)

100029 北京，首都医科大学附属北京安贞医院感染科

朱光发， E-mail: gfzhu6388@sina.com 18910778607

2016-11-24]