低位直肠癌侧方淋巴结转移的影响因素

王绥能 梁贤文 彭 勃 侯开庆 孙 光

低位直肠癌侧方淋巴结转移的影响因素

王绥能 梁贤文 彭 勃 侯开庆 孙 光

目的 分析低位直肠癌侧方淋巴结转移相关临床病理因素。方法 采用单因素和logistic多因素回归分析方法，分析低位直肠癌侧方淋巴结转移与其临床病理因素的关系。结果 患者性别、年龄、肿瘤位置、肿瘤占肠腔周径、Ki-67表达与侧方淋巴结转移无明显相关性，而肿瘤浸润深度、肿瘤直径、血清CEA含量、E-cad表达与侧方淋巴结转移相关。其影响作用大小的顺序为：浸润深度>血清CEA浓度>肿瘤最大直径>E-cad表达。结论 直肠癌侧方淋巴结转移率较低，不推荐常规行侧方淋巴结清扫；肿瘤浸润深度、肿瘤直径、血清CEA含量、E-cad表达是影响低位直肠癌侧方淋巴结转移的因素，对临床上手术方式的制定有一定参考价值。

低位直肠癌，侧方淋巴结转移，影响因素

(ThePracticalJournalofCancer,2017,32:235～238)

淋巴结转移是导致直肠癌患者术后复发和死亡的重要原因之一，也是术后病情转归的重要观测指标。在低位直肠癌是否需要常规进行侧方淋巴结清扫这个问题上，业内争论较大。各家报道侧方淋巴结转移率也相差较大。现将我院2011年4月至2015年5月低位直肠癌患者侧方淋巴结转移率及相关临床病理情况加以讨论分析。

1 资料与方法

1.1 临床资料

海口市人民医院胃肠外科2011年4月至2015年5月收治并确诊为中低直肠癌患者176例,其中男性96例，女性80例；年龄46～79岁，平均61.3岁。术后病理证实侧方淋巴结转移阳性17例，阴性159例；清扫侧方淋巴结数目为12～26枚，平均16.9枚；其中肿瘤位置距肛缘<5 cm者105例，5～7cm者71例；肿瘤直径≤5 cm者112例，>5 cm者64例；血清CEA含量≤10 ng/ml者98例，>10 ng/ml者78例；E-cad阳性108例，阴性68例；Ki-67阳性122例，阴性54例；肿瘤占肠腔周径≤1/2周43例，>1/2周133例；浸润深度为T1+T2为92例，T3+T4为84例。

1.2 清扫范围

清扫范围除按1982年Heald等提出和全直肠系膜切除术(TME)标准进行外，同时清扫肠系膜下动脉根部、肠系膜下动脉周围淋巴结，侧方淋巴结清扫包括双侧髂总、髂外、髂内和闭孔淋巴结。清扫过程中注意盆底植物神经的保护。

1.3 统计方法

将患者的肿瘤所在部位、肿瘤大小、侵犯肠腔周径、浸润深度、血清CEA含量、E-cad、Ki-67表达及淋巴结转移情况等临床资料分类整理。采用SPSS 19.0 统计软件包对所收集数据进行统计学分析，单因素分析采用χ2检验，对单因素分析有意义的变量，进行多因素logistic 回归分析，应用基于偏最大似然估计的前进法筛选危险因素。以a=0.05为显著性检验水准。

2 结果

2.1 单因素分析结果

将患者分按年龄为<60岁和≥60岁两组，结果提示：患者性别、年龄与侧方淋巴结转移并无明显相关性(P均>0.05)，见表1。 按肿瘤下缘与齿状线的距离分为<5 cm、5～7 cm两组，肿瘤大小按其最大直径分为≤5 cm、>5 cm，按侵犯肠腔周径分为≤1/2和>1/2两组。按肠壁浸润深度分为黏膜层(T1)、肌层(T2)、浆膜层(T3)、浆膜外层(T4)，本研究将黏膜层与肌层(T1+T2)、浆膜层与浆膜外层(T3+T4)分别合并。统计分析提示:①肿瘤位置与侧方淋巴结转移无明显相关性(P=0.440)。②肿瘤直径≤5 cm者112例，侧方淋巴结转移阳性8例，>5 cm者64例；侧方淋巴结转移阳性9例，其侧方淋巴结转移率分别为7.1%、14.1%。随肿瘤直径、肿瘤占肠腔周径增大，侧方淋巴结转移率有所增高，但其差异均无统计学意义(其P值均大于0.05)。③随着浸润深度的增加淋巴结转移率增高，侧方淋巴结转移率也增高，且其差异有统计学意义(P=0.002) 。见表1。

E-cad阴性患者，其侧方淋巴结转移率明显高于阳性患者；血CEA阳性患者其侧方淋巴结转移率明显高于阴性患者，其P值分别为0.003、0.008，且其差异有统计学意义。而Ki-67表达与侧方淋巴结转移则无明显相关性(P=0.646)，见表1。

2.2 多因素logistic 回归分析结果

将单因素分析有意义的浸润深度、血清CEA含量、E-cad表达行logistic 多因素回归分析。结果显示：肿瘤浸润深度、最大直径、血清CEA含量、E-cad的表达均为直肠癌侧方淋巴结转移的危险因素，根据其OR值，其影响作用大小的顺序为：浸润深度>血清CEA浓度>肿瘤最大直径>E-cad的表达。见表2。

表1 直肠癌侧方淋巴转移单因素分析/例

表2 logistic 多因素回归分析结果

3 讨论

3.1 侧方淋巴结清扫的必要性

淋巴结转移是导致直肠癌患者术后复发和死亡的重要原因,也是术后病情转归的重要观测指标。在对于低位直肠癌是否需行侧方淋巴结清扫、直肠癌的侧方淋巴结清扫的范围、指征及疗效等问题上，不同国家、不同学派医师的观点存在一定差异。日本一项综合了12 家医院包括2916例直肠癌患者的大宗病例回顾性多中心分析显示[1]，T3或T4期低位直肠癌患者侧方淋巴结转移率高达20.1%。因此，他们十分注重侧方淋巴结的清扫，他们认为，直肠全系膜切除(TME)原则不能取代侧方淋巴结清扫，直肠全系膜切除时，还应彻底清扫其侧方的淋巴结[2]。然而，西方报道侧方淋巴结转移率则明显低于日本，仅为1.9%，他们认为，直肠癌的淋巴结转移主要以上方为主，侧方淋巴结的转移是在上方通路阻塞的情况下才会发生，如果侧方淋巴结受浸，则表示病变已属晚期，即使清扫也不能提高患者的5年生存率。并且行侧方淋巴结清扫会使手术难度明显增加，同时会带来手术创伤大、出血多、手术时间长等诸多问题，更主要的是患者术后排尿功能和性功能障碍显著，生活质量明显下降[3]。因此欧美学者并不主张常规进行侧方淋巴结清扫。

国内学者观点亦不相同，万远廉等[4]报道，侧方清扫术可使肿瘤盆腔复发率明显降低，而患者的术后5 年生存率却并无明显改善；其进一步分析显示，尽管已对患者行根治性切除和侧方清扫，但仍有80%的患者于术后2年内复发，75%的患者出现远处转移。本课题行侧方淋巴清扫176例患者中，术后病理确认有侧方淋巴结转移者17例，转移率为9.6%。术后出现排尿困难者22例，性功能障碍15例，发生率分别为12.5%和8.5%。而其远期疗效，尚有待进一步观察。术者个人体会，西方国家报道的侧方淋巴结转移率较低，可能与其患者大多较为肥胖，清扫难度大，清扫不甚彻底有一定关系。且扩大的直肠癌根治术与常规直肠癌根治术相比较，的确存在手术时间明显延长，术中出血量增多；手术难度及手术风险明显增加。因此我们认为，在没有明确指征认为存在侧方淋巴结转移的情况下，不推荐常规行侧方淋巴结清扫。

3.2 侧方淋巴结转移相关影响因素

直肠癌淋巴结转移的因素很多，对于侧方淋巴结转移的影响因素，仅见零散报道。本研究分析了侧方淋巴结转移与临床病理参数的相关性，研究影响侧方淋巴结转移的主要因素。本组资料显示：侧方淋巴结转移与肿瘤的浸润深度、肿瘤大小、血清CEA脓度、E-cad的表达明显相关。目前有关直肠癌淋巴结转移的文献，基本认为患者性别与淋巴结转移关系不大，亦未发现性别与肿瘤预后有明显相关性。本研究结果示，患者性别、年龄与直肠癌侧方淋巴结转移并无明显相关性，其P值均大于0.05.因此，在临床工作中，尚不能仅因患者年轻而常规行侧方淋巴结清扫，且行侧方淋巴结清扫时，其发生性功能及排尿功能障碍风险增加，而年轻患者对术后生活质量则有更高的要求。

现在知道，直肠毛细淋巴管起自直肠黏膜固有层下方，直肠黏膜下层内并未发现淋巴管的存在，当肿瘤局限于粘膜下层时，通常不发生淋巴结转移，自粘膜下层开始出现淋巴管分布，故癌肿浸润达粘膜下层时,癌细胞才会有接触到淋巴管，即有发生淋巴道转移的可能，且随着癌肿向肠壁深层及肠壁外浸润时,淋巴结转移率明显增加[5]。目前国内、外亦有较文献报道显示，直肠癌淋巴结转移率随肿瘤浸润深度增加而增加。另外，有研究发现：肿瘤侵及浆膜层的患者，其系膜淋巴结转移率明显高于侵及肌层者;癌肿侵出浆膜层的患者，其系膜淋巴结转移率明显高于侵及浆膜层者。原因可能是直肠壁浆膜层和肌层是阻止癌细胞扩散的两道屏障,浆膜层较肌层有更为丰富的淋巴管存在,癌细胞一旦侵入浆膜,与淋巴管接触的面积增大，进入淋巴管的机会就会增多,转移率明显增高。癌细胞突破浆膜层后,有更为加丰富的血管及淋巴管，更易侵及周围组织、血管及淋巴管,使转移率显著增加[6]。本研究结果亦表明，随浸润深度增加，侧方淋巴转移率增加，经单因素检验分析，其差别有统计学意义。这与国内外相关研究结果相一致。

目前对于肿瘤大小与淋巴结转移的关系，各家报道不一，而大部分学者认为，肿瘤直径的不同与淋巴结转移率有明显相关性，即肿瘤直径越大，其淋巴结转移可能性越大。本课题研究发现，随肿瘤直径增大，侧方淋巴结转移率明显增加，且其差异有统计学意义，说明肿瘤大小与直肠癌侧方淋巴结转移有相关性。

另外，解剖学上已经证实，在腹膜反折线以上的直肠癌肿只有向上方向的淋巴引流，腹膜反折下方的肿瘤不仅有向上方向而且有侧方向的淋巴引流，且有时肿瘤位置极低靠近齿状线时，会有向下方向的淋巴引流，可见，腹膜反折下方肿瘤的淋巴引流较为复杂，且淋巴结转移的机率也较高。各段直肠肛管淋巴的引流特点，决定了肿瘤淋巴结转移的特点。本研究结果示：肿瘤距齿状线越近，侧方淋巴结转移率越高的倾向；但是其差异并无统计意义，对于中低位直肠癌，均有发生侧方淋巴结转移的可能，而不能认为肿瘤距肛缘距离大于5 cm就无侧方淋巴结清扫的必要。

E-cda主要存在于上皮细胞，它是1类介导细胞之间相互粘附的钙离子依赖性跨膜蛋白，参与形成和维护正常细胞间的连接，维持上皮组织正常的形态以及细胞的极性。对维持正常上皮细胞形态、结构的完整性起着重要作用。其阳性表达可抑制肿瘤细胞转移，E-cad表达下调或不表达是上皮细胞离散的分子基础，其在恶性肿瘤的侵袭和转移中起着重大作用，E-cad表达降低或不表达与人体许多肿瘤的浸润和转移有关。当E-cad为低表达、不表达或异常表达时，细胞间的相互粘附作用降低，致使细胞容易分散而向外周浸润性生长，一旦条件成熟，肿瘤细胞就可脱离原发灶而发生局部侵袭和远处转移。与此同时，E-cad还能抑制癌细胞和宿主细胞产生基质金属蛋白酶，阻止癌细胞周围基质和基底膜中的多种蛋白成份的分解，从而抑制癌细胞突破基质和基底膜屏障，此外，E-cad还能通过介导表皮生长因子受体对磷脂酰肌醇3-激酶的激活而对肿瘤细胞的增殖产生抑制作用。本研究结果表明，E-cad低表达时，直肠癌侧方淋巴转移率明显增加，且差异有统计学意义，因此可作为低位直肠癌侧方淋巴结转移的预测指标。

Ki-67是由两条多肽链组成的核蛋白，具有非组蛋白特点 ， Ki-67抗原是核基质的一部分，其表达与细胞周期有关 。Ki-67表达范围覆盖了除G0期以外的各细胞增殖周期，在G1中期或晚期开始表达，S期和G2期表达逐渐增强，分裂后期时达到最高值，分裂后，Ki-67抗原迅速降解或丢失其抗原决定簇。可见，它是调节细胞周期必不可少的部分，因此可作为评价细胞生长分数的指标。越来越多的研究证实，Ki-67的阳性表达与多种肿瘤组织的细胞活性密切相关。有文献报道，在结、直肠癌患者中，无论肿瘤的组织学类型、大小、浸润的深度和如何，即便是病变尚属早期，其转移的概率亦随着Ki-67阳性指数的增加而增加。本研究结果提示：随Ki-67表达的增加，直肠癌侧方淋巴结转移率有增加趋势，但经统计分析，其差异无统计学意义；不排除统计误差所致。

CEA是1种来源于内胚层上皮组织，具有人类胚胎抗原决定簇的酸性多糖蛋白，生理情况下，在正常的肠道黏膜的杯状细胞和柱状细胞内也可合成少量的CEA，并随粪便排出体外，因此，正常生理条件下，CEA在粪便和血液中浓度极低，而在大肠粘膜上皮癌变时，CEA大量聚集于局部血管和淋巴管，引起血清的粪便中的CEA含量明显升高。大量研究证实，CEA与结、直肠癌术后复发及转移、生存率关系密切。本研究结果表明，血CEA阳性患者其侧方淋巴结转移率明显高于阴性患者，经卡方检检，且其差异有统计学意义，可作为低位直肠癌侧方淋巴结转移的预测指标。

低位直肠癌侧方淋巴结转移是1个多因素相互影响的复杂过程，而不能用某一因素来简单解释。因而需要选择1个合适的多因素分析模型， 找出结直肠癌淋巴结转移的独立影响因素。本文将与低位直肠癌侧方淋巴结转移相关的显著性因素置入logistic模型进行多因素回归分析，计算结果提示结果显示：肿瘤侵润深度、最大直径、血清CEA含量、E-cad的表达均为直肠癌侧方淋巴结转移的危险因素，根据其OR值，其影响作用大小的顺序为：侵润深度>血清CEA浓度>肿瘤最大直径>E-cad的表达。

总之，低位直肠癌淋巴结转移与多种因素有关。其各种因素之间又是互相联系、互相影响的。淋巴结转移是影响患者术后生存的关键因素，术中很难仅凭肉眼判断侧方淋巴结是否有转移。而盲目扩大手术范围又会给患者带来不必要的痛苦。因此，术前可根据肿瘤浸润深度、肿瘤大小、CEA脓度、E-cda表达来综合考虑治疗方案及手术切除范围。

[1] Kyo K,Sameshima S,Takahashi M,et al.Impact of autonomic nerve preservation and lateral node dissection on male urogenital function after total mesorectal excision for lower rectal cancer〔J〕.World J Surg,2006,30(6)：1014-1019.

[2] Georgiou P,Tan E,Gouvas N,et al.Extended lymphadenectomy versus conventional surgery for rectal cancer:a meta-analysis〔J〕.Lancet Oncol,2009,10(11):1053-1062.

[3] Kapiteijn E,Marijnen CA,Nagtegaal ID,et al.Preoperative radiotherapy combined with total mesorectal excision for resectable rectal cancer〔J〕.N Engl J Med,2001,345(9):638-646.

[4] 张 隽，万远廉.直肠癌侧方淋巴结清扫105例分析〔J〕.中国实用外科杂志，2002(1):45-47

[5] Etienne-Grimaldi MC,Milano G,Maindrault-Goebel G,et al.Methleneterahydro-folate reductase (MTHFR) gene polymorphisms and FOLFOX response in colorectal cancer patients〔J〕.Br J Clin Pharmacol,2010,69(1):58-66.

[6] Dunst J,Reese T,Sutter,T,et al.Phase I trial evaluating the concurrent combination of radiotherapy and capecitabine in rectal cancer〔J〕.J Clin Oncol,2002,20(19):3983-3991.

(编辑：吴小红)

Influencing Factors of Lateral Lymph Node Metastasis in Low Rectal Cancer

WANGSuineng,LIANGXianwen,PENGBo,etal.

CentralSouthUniversityXiangyaSchoolofMedicineAffiliatedHaikouHospital,Haikou, 570208

Objective To analyze the related clinical and pathological factors of lateral lymph node metastasis in low rectal cancer.Methods Univariate and logistic multivariate regression were used to analyze the relationship between lateral lymph node metastasis in low rectal cancer and the clinical and pathological factors.Results There was no obvious relevance between lateral lymph node metastasis and parameters such as patient’s gender,age,tumor’s location, infiltration extent around bowel wall and the expression of Ki-67,lateral lymph node metastasis showed significant correlation with the infiltration depth, tumor’s size,serum CEA and expression of E-cad.The order of the effection was infiltration depth>serum CEA> tumor’s size>expression of E-cad.Conclusion The rate of lateral lymph node metastasis in lower rectal cancer is low.So it is not reasonable for the lateral pelvic lymphadenectomy routinely.Depth of tumor invasion ,tumor’s size,expression of E-cad and serum CEA are influential factors of lateral lymph node metastasis in low rectal cancer.They have some reference value in selecting operation plan on clinic.

Low rectal cancer;Lateral lymph node metastasis;Influencing factor

海南省自然科学基金项目(编号:808244)

570208 中南大学湘雅海口医院

梁贤文

10.3969/j.issn.1001-5930.2017.02.018

R735.3+7

A

1001-5930(2017)02-0235-04

2016-04-01

2016-11-04)