脑肠肽及焦虑、抑郁在便秘中的研究进展

窦迎春， 许倩倩， 孟欣颖

青岛大学医学院附属青岛市市立医院(东区)干部保健科，山东 青岛 266071

脑肠肽及焦虑、抑郁在便秘中的研究进展

窦迎春， 许倩倩， 孟欣颖

青岛大学医学院附属青岛市市立医院(东区)干部保健科，山东 青岛 266071

功能性便秘(functional constipation, FC)和便秘型肠易激综合征(constipation-irritable bowel syndrome, C-IBS)是常见的慢性便秘的原因。FC与C-IBS的发病机制尚不明确，目前认为便秘可能与脑肠肽的异常代谢及焦虑、抑郁等精神因素的干扰有关。本文就脑肠肽与焦虑、抑郁的相互作用及导致便秘发生的机制作一概述。

脑肠肽；便秘；功能性；肠易激综合征；焦虑；抑郁

功能性便秘(functional constipation, FC)和便秘型肠易激综合征(constipation-irritable bowel syndrome, C-IBS)均以排便次数减少、排便困难为主要表现，是临床常见的慢性便秘的原因。根据结肠动力学特点，便秘的类型还可分为慢传输型便秘(slow transit constipation, STC)、出口梗阻型便秘(outlet obstruction constipation, OOC)及混合型便秘[1]。目前FC及C-IBS的发病机制尚不明确，脑肠肽代谢异常及焦虑、抑郁等精神因素的干扰可能是促成便秘发生的重要因素。本文就目前脑肠肽与焦虑、抑郁的相互作用及导致便秘发生的机制的研究进展作一概述。

1 脑肠肽在FC及C-IBS中的作用

胃肠道由中枢神经系统(central nervous system, CNS)、肠神经系统(enteric nervous system, ENS)及自主神经系统(autonomic nervous system, ANS)共同支配，连接三者的神经双向通路被称为脑-肠轴。脑肠肽即是脑-肠轴中的神经-内分泌系统产生的神经递质或神经调制，作为CNS、ENS、ANS与胃肠道效应细胞之间进行信息传递的载体[2]。近来研究较多的脑肠肽包括5-羟色胺(5-hydroxytryptamine, 5-HT)、血管活性肠肽、生长抑素、P物质、胃动素、胆囊收缩素、促肾上腺皮质激素释放激素及胃泌素等，它们在FC及C-IBS中的作用也逐渐受到重视。

1.1 5-HT 5-HT由肠嗜铬样细胞分泌，与相应受体结合后发挥生物学效应。5-HT参与调节胃肠道平滑肌收缩、腺体分泌，影响胃肠道动力、分泌及感觉等多种功能。

5-HT受体超家族有7个亚型，即5-HT(1-7)，其中5-HT(1、2、3、4、7)等亚型主要分布于胃肠道，5-HT与不同亚型的受体结合所发挥的生物学效应也不相同。5-HT1A受体主要分布于肠肌间神经丛、黏膜下神经丛及中枢系统，通过抑制突触后电位降低胃肠道平滑肌动力[3]；5-HT2B受体存在于胃肠道平滑肌神经元，参与了胃肠功能紊乱的发生[4]；5-HT3受体是一种非G蛋白偶联受体，其激活后可使细胞膜去极化而增加细胞内Ca+的浓度，促进中枢和外周神经元神经递质的释放，并使副交感神经末梢释放的乙酰胆碱(Ach)增加，以此增加内脏敏感性并导致排便习惯改变，在STC结肠中存在5-HT3受体下调，干扰直肠感觉向中枢及肌间神经丛5-HT传递，影响肠道正常动力通路，导致便秘[5]；5-HT4受体是一种G蛋白偶联受体，其激活后可以通过开放电压敏感钙通道促进其在脑肠肽的释放，如P物质等，共同加强胃肠道运动功能与内脏敏感性[6]；内源性5-HT通过激活5-HT7受体调节蠕动起始段的平滑肌活动，使肠道平滑肌规律地舒缩[7]。

5-HT在肠道中分布及表达水平的改变与FC和C-IBS的发生有关。研究[8-10]显示， C-IBS患者胃肠道黏膜中5-HT分泌细胞减少，5-HT含量降低，尤以近端空肠黏膜为著。5-HT减少引起胃肠蠕动反射降低，腺体分泌减少，是导致便秘的重要因素之一。5-HT4受体激动剂对IBS患者的消化间期运动有一定影响，可有效缓解C-IBS的症状。C-IBS 患者给予5-HT4受体激动剂后，移行性复合运动(migrating motor complex, MMC)周期显著缩短，MMC Ⅲ期收缩波幅显著升高，传播速度加快。5-HT在FC患者胃肠道黏膜中的表达水平也呈下降趋势，并与FC分型中的STC的发生相关，但5-HT在FC中表达水平的下降程度不及C-IBS，提示在FC中5-HT受体敏感性下降可能是5-HT作用异常的原因[11]。

5-HT转运体是将与受体解离后的5-HT摄取至细胞内使其失活的跨膜转运蛋白，5-HT转运体的基因多态性也与FC和C-IBS的发生相关[12]。5-HT转运体基因具有两个多态性位点，其一为启动子区的44 bp核苷酸序列的插入与缺失，此可形成长型(L)与短型(S)两种基因片段，这种多态性可以调节5-HT转录，使5-HT表达减少，5-HT的再摄取及结合力降低；另一多态性为5-HT转运体基因内含子2的17 bp的可变数目重复片段，因为其有不同分型，因此对5-HT的影响也不同。目前研究较多的为5-HT转运体基因启动子区的多态性。一项Meta分析[13]指出，5-HT转运体的多态性与C-IBS发病风险呈正相关，并且存在人种差异。在白种人群中，携带L等位基因或LL基因型人群比携带有S等位基因或SS等位基因的人群C-IBS患病风险高。在FC中也有类似发现。王玉明等[14]研究表明，FC患者LL基因型联合分布频率显著高于正常人。LL基因型的转运体表达水平升高，可将效应部位的5-HT超前摄取，使肠道动力及分泌功能减弱，导致便秘的发生。

1.2 血管活性肠肽(vasoactive intestinal peptide, VIP) VIP由28个氨基酸残基组成，存在于肠壁神经丛和平滑肌层内，结肠中含量最高。其主要作用为抑制胃肠道平滑肌蠕动，增强胃肠道黏膜腺体的分泌。

研究[10,15]证实，VIP免疫阳性反应主要集中在结肠黏膜上皮细胞的内分泌细胞内，成簇或单个分布，在C-IBS患者中VIP的表达水平明显升高，VIP含量升高使肠道蠕动收缩明显下降且不易发生，导致C-IBS发生。另有研究发现，VIP在结肠肌间神经丛的表达水平是降低的，与前述研究结果相反，这表明VIP在生成过程中会受多种因素的调节，如长期应用泻剂、炎症反应等。一项关于便秘型大鼠小肠及结肠VIP的变化及自然恢复情况的研究表明，长期使用泻剂引起便秘组大鼠结肠VIP表达减少，泻剂可使结肠肠壁VIP含量减少，而VIP作为一种抑制性神经递质，可以抑制胃肠蠕动，减少胃肠道腺体分泌，VIP水平降低可以使这种抑制作用减弱[16]。吴先哲[17]发现，对于出口梗阻型便秘大鼠血浆VIP含量因炎症反应显著低于正常组，由此可见结肠黏膜炎症反应可以影响血浆VIP的水平，即黏膜炎症反应越重，VIP水平越低，而VIP含量减少会使结肠的节段性非推进性运动增多，有效的肠道推动运动相应减少，导致便秘。在FC的不同分型中证实，慢传输型便秘和出口梗阻型便秘的发生与降结肠、直肠黏膜VIP水平降低，VIP水平减少使肠道分节运动增多，造成有效推进运动减弱，协调的抑制性反射减弱或消失，直肠分泌量减少等因素有关[18]。

1.3 生长抑素 生长抑素(somatostatin, SS)是D细胞分泌的一种抑制性脑肠肽，主要作用为抑制内外分泌功能、胃肠道蠕动及胃肠道平滑肌收缩，抑制回肠和胃消化间期肌电复合波及肠道对水电解质的吸收，延缓胃排空时间。

SS在FC及C-IBS的结肠中的表达明显增加。赵志忠等[19]研究表明，SS在C-IBS患者中主要表达于结肠黏膜的固有腺体间和固有层的内分泌细胞质内，C-IBS患者体内SS的表达明显高于正常，其对肠道的调节可能通过炎症、饮食等因素刺激肠神经内分泌D细胞分泌过多SS。郑琴芳等[20]研究也发现，C-IBS患者乙状结肠黏膜中SS分泌细胞增多，SS含量明显升高。FC分型中的STC及混合型便秘患者其降结肠黏膜SS水平明显升高[18]。SS与结肠平滑肌的SS受体结合后，抑制乙酰胆碱释放，同时也抑制P物质等兴奋性脑肠肽的释放，松弛胃肠道平滑肌，减少肠道蠕动，延长了胃肠道传输时间，最终导致便秘的发生。

1.4 P物质 P物质(substance P, SP)是由11个氨基酸组成的兴奋性神经递质，分布于中枢神经系统及肠肌神经丛，主要作用为促进胃肠道平滑肌及括约肌收缩，加强结肠集团推进运动，并可直接作用于环形肌及纵形肌，增强胃肠道运动及收缩，参与内脏痛觉反射及刺激小肠、结肠黏膜分泌水和电解质。

STC和混合型的FC患者降结肠、直肠黏膜SP水平降低[18]。在STC实证与虚证中SP 表达水平也有所不同，李明等[21]研究表明，实证STC体内SP含量低于正常对照组，提示SP的水平降低使结肠蠕动减慢，传输时间延长。STC组大鼠结肠中的SP免疫阳性反应及含量降低致胃肠动力下降，导致STC的发生[16]。陈晓敏等[22]研究显示，在IBS患者回盲部、乙状结肠黏膜SP含量增多，阳性表达增强，认为其与IBS患者胃肠道痛觉反射增强及内脏高敏感性有关，这一结果与在FC中的研究结果不同，或与FC及C-IBS之间症状的差异有关。

1.5 胃动素 胃动素(motilin, MTL)由22个氨基酸组成，主要由十二指肠及空肠黏膜M细胞分泌，在人体内主要分布于胃肠道、神经组织和下丘脑。MTL可促使胃肠道平滑肌收缩，加强胃肠道的MMC，使小肠分节运动更为明显，增强胃肠动力，增加空肠对水电解质的分泌。中枢神经系统内的MTL，可以兴奋神经细胞上的膜受体，促进钙离子的内流，加强胃肠平滑肌的收缩。

C-IBS患者不同MMC时期的MTL浓度显著降低，且MTL在MMC周期过程中出现时间延迟，C-IBS患者MTL高峰出现在MMC周期Ⅲ期，且浓度较低，由此可见不同MMC周期MTL含量的变化影响了小肠运动功能[23]。FC分型中的STC患者降结肠和直肠黏膜MTL水平显著降低[18]。在动物实验研究中也发现，FC大鼠的血清中MTL含量明显降低。MTL在结直肠局部表达水平的下降可减慢肠道平滑肌蠕动，导致结肠传输时间延长[24]。而血清中低浓度的MTL不仅影响了消化间期胃肠道平滑肌的收缩及小肠分节运动，还使结肠平滑肌收缩的慢波频率及振幅发生改变，导致结肠运动无力，均成为导致FC和C-IBS发病的重要因素。

1.6 胆囊收缩素 胆囊收缩素(cholecystokinin, CCK)属于胃泌素家族，广泛存在于人的CNS及ENS。CCK生物活性所必须的结构为α-羧基酰胺化C-末端四肽，而C-末端第7位酪氨酸残基硫酸化的CCK八肽(CCK-8)，具有天然CCK的全部生物学活性。CCK受体可以分为CCK-1、CCK-2两型，两者均为G蛋白偶联受体。CCK-1型受体分布于胃肠道及中枢神经系统，CCK-2型受体分布较为广泛。CCK与受体结合后激活离子通道，使细胞内Ca+浓度增加，抑制近端十二指肠运动，促进远端十二指肠和空肠蠕动，兴奋回肠运动[25]。

研究[26]发现，C-IBS患者血浆CCK明显降低，而在乙状结肠黏膜中CCK含量各组间无明显不同。由此说明CCK并非在乙状结肠黏膜局部起作用，而是以循环中激素形式起效应，导致腹痛、腹泻、便秘等症状的发生。也有研究[27]表明，在IBS患者血浆中CCK的含量升高，在乙状结肠中其表达水平也高于对照组，但对于C-IBS与腹泻型IBS患者而言两者之间却无明显差异。

1.7 促肾上腺皮质激素释放因子 促肾上腺皮质激素释放因子(corticotrophin releasing factor, CRF)由41个氨基酸组成，广泛分布于CNS和外周胃肠道组织，参与应激状态下的胃肠功能调节，其发挥的效应因与不同CRF受体结合而相异。CRF受体属于G蛋白偶联的受体家族，以CRF1受体及CRF2受体两个亚型为主[28]。CRF1受体主要分布于结肠黏膜上皮细胞、腺体细胞的胞浆及胞膜，C-IBS患者中CRF1受体平均密度与正常组相比显著降低，而CRF2受体平均密度升高，这表明CRF与两者结合所发挥的生物学效应不同，但CRF1受体减少及CRF2受体的增加均降低了结肠对应激的敏感性，并抑制胃肠道的运动功能，导致C-IBS的发生[29]。

1.8 胃泌素 胃泌素(gastrin, GAS)由位于胃窦及十二指肠黏膜内的G细胞及胰岛的D细胞分泌形成，主要功能为促进胃酸及空肠水和电解质的分泌，促进胃肠平滑肌收缩，增强胃肠道动力，促进胃肠道排空，降低胃窦及幽门括约肌紧张性，发挥效应后在肾及肠道中被失活，其分泌紊乱可致胃肠动力障碍，引起FC[30]。便秘与胃泌素相关的研究发现，便秘患者血清GAS水平降低，FC大鼠血清中GAS的含量也明显减少，表明GAS降低可抑制胃肠道运动，使胃肠运动减慢，延长胃肠道通过时间，导致便秘的发生[31]。

2 焦虑抑郁在FC及C-IBS中的作用

焦虑、抑郁等精神因素可能通过多种途径影响胃肠道功能，其可以通过与脑-肠轴相互作用，也可以通过大脑皮质影响下丘脑及ANS，从而进一步影响胃肠道动力及内脏敏感性，同时内脏刺激的感觉反应也可以影响到大脑情绪和情感区域的变化。由此可见，焦虑、抑郁情绪不仅影响了便秘的发生，并可能与便秘之间形成相互作用。

焦虑、抑郁可影响FC患者的肛门直肠动力学表现。伴有焦虑抑郁状态的FC患者其直肠对容量刺激表现为低敏感性、高耐受性及高顺应性，并在模拟排便的动作中出现矛盾收缩，表明焦虑、抑郁状态影响了FC患者直肠感觉及与肛门的协调运动功能，使粪便更长时间滞留于直肠，排便的间隔时间延长，导致便秘的发生[32]。丁美红等[33]研究表明， FC患者与正常组相比，焦虑、抑郁积分明显升高，且与症状的严重程度呈正相关。王燕等[34]研究也表明，FC患者存在明显的焦虑、抑郁心理，其得分均高于国内常模，且自我效能总分与焦虑、抑郁评分呈负相关。以上研究结果提示，焦虑、抑郁等可通过对下丘脑及ANS的影响，最终导致胃肠运动和分泌功能紊乱，促使FC的发生。

C-IBS患者中也有较高的焦虑、抑郁发生率。C-IBS患者的焦虑、抑郁评分明显高于对照组[35]，也高于FC患者焦虑、抑郁积分，且C-IBS患者内脏敏感性增强，这不仅提示C-IBS较FC可能存在更多躯体及精神上的功能障碍，也表明焦虑、抑郁与两者之间包括便秘在内的诸多症状的差异有一定的关系[36]。ANS与神经内分泌系统中枢和情感中枢的皮层整合中心位于同一解剖部位，胃肠道功能障碍时，会引起同一部位的情感中枢所控制的各种情绪障碍。给予干预措施改善C-IBS患者的心理状态后可以减轻便秘症状，同时还发现，便秘症状减轻后，患者的心理状态也随之改善，说明焦虑、抑郁情绪与便秘症状之间可能通过多种途径相互影响[37]。

3 脑肠肽与焦虑、抑郁之间的相互作用

脑肠肽分布于CNS、ENS及ANS，扮演连接及调节三者间相互作用的重要角色。焦虑、抑郁情绪既可影响部分脑肠肽在胃肠道及血清中的分布，同时脑肠肽代谢异常也影响焦虑、抑郁情绪的产生。因此脑肠肽及焦虑、抑郁情绪相互影响。

在5-HT能神经末梢存在的5-HT转运体，主要作用是与突触间隙中的5-HT结合，并将其转运至轴突末端使其灭活，大脑中的5-HT转运功能下调时可以导致抑郁、焦虑等情绪的发生[38]。不同5-HT受体的激活也与焦虑、抑郁情绪的产生有关。分布在CNS中的5-HT1A受体作为一种抑制性G蛋白受体，激活后可诱导抑制性突触后电位，5-HT1A受体功能下调导致焦虑、抑郁的产生[39-40]；5-HT2A受体基因的T102C多态性与焦虑、抑郁相关[41]；5-HT7受体分布于下丘脑，应用5-HT7受体的拮抗剂可有效改善患者抑郁状态[42]。

MTL、CCK、GAS不仅参与消化道运动功能的调节，对精神、行为也具有重要影响，在焦虑、抑郁产生过程中发挥作用。姜俊等[43]运用放射免疫疗法分别对抑郁患者治疗前及治疗后血浆中GAS、CCK及MTL含量进行测定，并与正常人进行对比，结果表明抑郁患者治疗前GAS及MTL含量明显低于正常，而CCK却高于正常，经抗抑郁药物治疗后患者抑郁症状有所好转，同时血浆GAS及MTL含量有所升高，而CCK含量下降。这提示抑郁症患者血浆脑肠肽存在分泌或合成异常，导致抑郁患者出现各种消化道症状，而有效的抗抑郁治疗可以改善这种脑肠肽的失衡。运用焦虑抑郁量表测评及检测患者血中GAS的水平以探讨抑郁状态中医证型与GAS的关系结果显示，不同证型抑郁患者血GAS水平不同，其中实证型患者GAS含量显著升高[44]。老年抑郁型大鼠血清GAS、MTL含量降低，CCK、SS含量明显增加，并伴有胃排空时间明显延长，提示抑郁、胃肠动力、脑肠肽分泌异常之间存在相关性[10]。

4 问题及展望

脑肠肽及焦虑、抑郁情绪在FC和C-IBS中发挥重要的致病作用，脑肠肽和焦虑、抑郁情绪之间也存在着密切的关系，但对于两者在FC和C-IBS的发病中是起到协同作用，还是在FC和C-IBS的致病网络中处于上下游关系目前尚无确切答案。同样，FC和C-IBS中消化道症状的变化是否也会对脑肠肽的代谢及焦虑、抑郁情绪的产生造成影响目前也还没有研究报道。通过对脑肠肽，焦虑、抑郁情绪及胃肠道运动和感觉功能的深入研究，探索三者之间的联系，将会影响未来对FC和C-IBS发病机制的认识及临床上对FC和C-IBS的治疗。

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(责任编辑：李 健)

Research progress of brain gut peptides, anxiety and depression in constipation

DOU Yingchun, XU Qianqian, MENG Xinying

Department of Healthcare, Qingdao Municipal Hospital (East), the Affiliated Hospital of Qingdao University, Qingdao 266071, China

Functional constipation (FC) and constipation-irritable bowel syndrome (C-IBS) are the common causes of chronic constipation. The pathogenesis of FC and C-IBS remains unclear at present, which abnormal metabolism of brain gut peptide and psychiatric status of anxiety and/or depression might have correlation with constipation. This article reviewed the interaction between brain gut peptides and anxiety, depression as well as their roles in the occurrence of constipation.

Brain gut peptide; Constipation; Functional; Irritable bowel syndrome; Anxiety; Depression

10.3969/j.issn.1006-5709.2017.05.006

R574.62

A

1006-5709(2017)05-0497-06

2016-10-16