肾细胞癌的靶向治疗研究进展

黄海鹏综述 刘德云审校

(广西医科大学第一附属医院泌尿外科，南宁市 530021)

·综 述·

肾细胞癌的靶向治疗研究进展

黄海鹏综述 刘德云*审校

(广西医科大学第一附属医院泌尿外科，南宁市 530021)

随着肾细胞癌分子机制研究的不断深入，一些细胞信号通路的关键分子成为治疗肾细胞癌的靶点。本文主要讨论两类靶向药物，一类是VEGF抑制剂，例如舒尼替尼、索拉非尼;另一类是mTOR抑制剂，例如西罗莫司和依维莫司。

肾细胞癌;靶向治疗;综述

肾细胞癌(renal cell carcinoma，RCC)是一种恶性肿瘤，起源于肾脏的肾小管的上皮细胞系统，通常被称为肾癌，约占肾脏恶性肿瘤的90.0%，是常见的泌尿系统恶性肿瘤，全球每年有大约二十万的新发病例［1］。大部分的肾癌都是非遗传性的。在所有的泌尿系统肿瘤中，肾癌有很大的危害性，流行病学显示，肾癌有超过40.0%的病死率，全球每年有十万人因肾癌而死亡［1］。我国肾癌的发病率和病死率也是逐年增加，因此对于肾癌的防治非常重要。

有些肿瘤的生长依赖于某个突变的癌基因或者异常激活的信号转导通路，使其失活可以使肿瘤细胞生长速度减缓甚至凋亡。诊断癌症细胞对原癌基因成瘾性的治疗方法是“靶向治疗”［2，3］。随着研究肿瘤产生的分子机制的深入和基因靶向药物的逐渐运用，肾癌患者的生存率有所提升。但是，由于肿瘤细胞的特异性，对靶向治疗的敏感性会随着治疗时间的推移而逐渐降低，并因此而产生耐药性［4］。本文旨在阐述几种重要的靶向治疗药物的分子机制和治疗效果。

1 血管内皮生长因子信号通道抑制剂

1.1 分子机制 肾癌细胞存在氧气供应和消耗的失衡，即缺氧［5］。和其他肿瘤相比较，肾癌组织中有更多的血管，缺氧及其引发的信号的过度表达对肾癌的产生和发展有着重要的作用［6］。缺氧诱导因子(hypoxiainducible factors，HIFs)调控着缺氧信号通路，HIFs的下游信号分子包括血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)等，这些信号分子可以促进血管的产生［7］。HIFs是由两个亚基构成的异二聚体，在缺氧的环境下，α亚基移向细胞核内，与β亚基结合，从而活化，启动了VEGF等分子的转录。在正常的氧气供应条件下，VHL分子可以和α亚基结合，从而使得HIF分子失活，VEGF等的分子也无法被转录，从而产生对HIF分子激活的调节作用［8，9］。在大部分的肾癌患者中，不论是遗传性肾癌还是非遗传性肾癌中，都存在着VHL基因的突变或缺失 。在VHL失活或低氧状态下，HIF-α就无法降解并移位入细胞核内与HIF-β形成复合物，活化肿瘤发生发展相关基因的转录。一方面可以促进肾癌细胞的生长，一方面促进VEGF分子的产生，进而导致肿瘤血管的生成，促进肿瘤的生长和转移。VHL参与肾癌中血管生成的机制是:作为VHL的重要下游分子的VEGF，血小板衍生生长因子(PDGF)、表皮生长因子(EGF)、转化生长因子(TGF-α)、促红细胞生成素等的表达，最终导致肾透明细胞癌的发生。其表达与肾癌的微血管产生密切相关，VEGF分子可以促进血管内皮细胞的生长［10］。有研究表明，与VEGF类似的HIF的下游信号分子CAIX与肾癌的预后有着重要的关系［11］。

1.2 靶向治疗 针对VEGF通道，现在临床主要有两种办法:①使用酪氨酸抑制剂抑制细胞内酪氨酸激酶的活性，通过催化ATP上γ-磷酸转移到蛋白酪氨酸残基上的激酶，使得多种底物蛋白质酪氨酸残基磷酸化，典型的药物有舒尼替尼和索拉非尼。②使用治疗性单克隆抗体与VEGF结合，阻止VEGF与受体的结合，如贝伐单抗。

1.2.1 舒尼替尼(sunitinib) 舒尼替尼为酪氨酸酶抑制剂，可以抑制FIT-3、C-KIT、VEGF受体等［12］，具有抑制肿瘤血管生成和抗肿瘤细胞生长的多重作用。在使用细胞因子治疗失败后的两个进展性转移性肾细胞癌临床实验中，舒尼替尼的反应率接近一半，并且中位生存时间可以延长8个月。750名肾细胞癌患者参加的一个Ⅲ期试验中，舒尼替尼的有效率(47%)明显优于肿瘤坏死因子-α(TNF-α，12%)，无进展生存期也有明显优势，相对于 TNF-α可延长6个月［13，14］。在治疗间歇期中，某些患者会出现症状加剧反复的现象，Hay等［15］提出连续使用舒尼替尼的方法，即连续6周每天使用舒尼替尼37.5 mg，起到了明显作用。舒尼替尼是目前国际认可的对进展期肾透明细胞癌和肾间质瘤有明确治疗效果的一种靶向药物［16］。目前还在研究其对其他肿瘤是否有作用，如乳腺癌等。舒尼替尼的耐受性较好，不良反应主要是疲乏等。

1.2.2 索拉非尼 索拉非尼为酪氨酸酶抑制剂，可口服使用。最初认为其可以抑制Raf激酶通过阻断RAS/ RAF/ERK/MEK信号传导通路而抑制肿瘤细胞的增殖。后来发现其还能抑制其他的激酶，例如血管内皮生长因子受体-2、血管内皮生长因子受体-3等［17，18］。因此，一般认为索拉非尼有两种抗癌作用:①通过抑制Raf激酶而抑制肿瘤的生长;②抑制血管内皮生长因子受体-2、血管内皮生长因子受体-3等抑制肿瘤血管的生成。Escudier等［19，20］对索拉非尼的有效性进行了证实，903名肾癌患者使用索拉非尼治疗后，中位无进展生存期由2.8月延长到5.5月，有效率却比较低，药物组的总生存期和安慰组相比无明显差异。另一项试验中，给202例肾细胞癌并且有转移的患者连续12周使用索拉非尼，肿瘤体积减少超过25%的79名患者继续服用药物，肿瘤体积增加超过25%的58名患者退出实验，肿瘤体积增大或减小不超过25%的65名患者随机分为两组，一组(32人)作为实验组继续使用索拉非尼，一组(33人)作为对照组使用安慰剂，结果显示实验组的PFS为24周，而对照组的为6周［21］。索拉非尼常见的不良反应有皮疹、手足综合征和疲乏等。

1.2.3 贝伐单抗 (bevacizumab) 贝伐单抗是一种重组的人类单克隆抗体，是美国第一个获得FDA批准上市的抑制肿瘤血管生成的药物，可以高亲和力地与VEGF异构体结合并阻断其生物活性。有实验显示，在肾癌细胞进展后的Ⅱ期实验中，与安慰剂组相比，使用高剂量的贝伐单抗可以明显延长无进展生存期，但是有效率两组并没有明显差别［22］。另有实验结果，贝伐单抗和α型干扰素(interferon-α，IFN-α)联合使用与IFN-α单独使用相比较，前者的无进展生存期明显比后者长，而且反应率更高［23，24］，但是联合用药会产生一些副作用，例如容易发热、厌食、疲劳、恶心等［25］。

1.2.4 帕唑帕尼 帕唑帕尼是葛兰素史克公司研发的一种新型药物，可以抑制多种酪氨酸激酶，包括血管内皮生长因子受体(VEGFR)-1、VEGFR-2、VEGFR-3、纤维母细胞生长因子受体(FGFR)-1和-3、细胞因子受体(Kit)、白介素-2受体，可诱导 T细胞激酶(Itk)等，2010年才被FDA批准用于肾细胞癌的治疗。Sternberg等［13］对帕唑帕尼的疗效进行了实验，患者都是使用细胞因子治疗后无效者，其有效率高达30%，与对照组相比较，帕唑帕尼可以使中位无进展生存期明显延长。帕唑帕尼有着和舒尼替尼等相似的副作用，如高血压、腹泻、恶心等。

1.2.5 阿西替尼 阿西替尼是新一代血管内皮细胞生长因子受体抑制剂，由辉瑞公司开发，于2012年上市，主要用于其他系统治疗无效的晚期肾癌。Rini等［12］进行了一项723例用舒尼替尼或细胞因子治疗无效的转移性肾透明细胞癌患者研究，患者分为阿西替尼组和索拉非尼组，阿西替尼组的中位生存期明显延长了2个月 。随访两年后，阿西替尼组的无进展生存期依然优于索拉非尼组，但总生存期的差异并无统计学意义。阿西替尼的主要不良反应是腹泻、高血压等。

2 mTOR信号通路抑制剂

2.1 分子基础 肾癌的另一个分子机制是癌细胞中PI3K-AKT-mTOR信号转导通路的过度激活，此通路的异常活化与多种人类肿瘤的发生发展有关。哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin，mTOR)是一种丝氨酸/苏氨酸激酶，其基因序列从酵母到哺乳动物都高度保守，mTOR信号通路为细胞启动翻译信号及细胞由G0/G1期进入S期所必需，可以调控细胞的生长和有丝分裂。mTOR在生物体以两种复合物的形式存在，即mTORC1及mTORC2。mTORC1通过促进翻译的起始刺激细胞的生长和增殖，并且这一过程被其下游的 4EBP1和 P70S6K(S6K1 and S6K2)所调控 。mTORC2可以磷酸化AKT、SGK1和PKC(AGC酶家族的成员)，控制细胞生存和细胞骨架的组织。

肾癌细胞可以产生VEGF分子，VEGF分子与其受体结合后，可以激活磷脂酰肌醇激酶PI3K，进而产生PIP3并且激活蛋白激酶B(protein kinase B，Akt)，下一步激活mTOR。Akt激活后，可以磷酸化一些促凋亡分子，例如procaspase 9等，进而抑制细胞凋亡。同时，还可以调控G1/S-特异性周期蛋白 D1的活化状态，进而调控细胞周期［25，26］。有实验证实，mTOR表达程度可能可以预测患者的预后，该实验中比较了肾癌原发灶、转移灶和正常肾癌组织中的mTOR、pAkt蛋白等的表达程度，结果发现mTOR等在肾癌中过度表达［15］。

2.2 替西罗莫司 替西罗莫司是一种雷帕霉素类似物，能阻断T淋巴细胞活化的后期反应(增殖)抑制细胞从G1期进入S期，阻断白细胞介素-2(IL-2)与其受体的结合。通过肠道给药，可以竞争性地抑制 mTOR激酶［19］。有实验在细胞因子治疗失败的患者身上使用不同剂量的西罗莫司后，患者的有效率为7%，中位生存期为15个月［23］。另一项试验中，比较单独使用替西罗莫司、IFN-α及两者联合使用的疗效，结果显示单独使用替西罗莫司的疗效优于单独使用IFN-α，两者联合使用的效果不优于IFN-α单独使用，原因可能是联合使用的毒性较大［26］。替西罗莫司主要不良反应包括衰弱、皮疹、贫血、恶心和厌食等。

2.3 依维莫司 依维莫司是一种口服的mTOR抑制剂，于2003年首次上市。对416名肾癌转移期的患者进行双盲实验，结果显示依维莫司可以明显提高中位无进展生存期，但是对于总生存期没有明显影响，而且有效率仅为1.8%［21］。依维莫司和西罗莫司有着类似的副作用。Ⅱ期实验显示，每天接受依维莫司的治疗后，有23%的患者部分缓解，有38%的患者病情相对稳定。在Ⅲ期实验中，使用索拉非尼或者舒尼替尼治疗肾癌转移期的患者，并且在实验中按照2∶1的比例随机加入依维莫司或者安慰剂。结果显示，加入依维莫司后发生肾癌转移的比例减少，无进展生存期延长，但是不良反应增多。这个实验证实，依维莫司可以运用于舒尼替尼等药物治疗失败后的转移期肾癌的治疗［26］。依维莫司主要的不良反应有胃黏膜炎、皮疹、疲乏等。

3 展望

对于临床上靶向药物的选择，一般以舒尼替尼作为一线用药，如果患者无法耐受舒尼替尼，可以使用帕唑帕尼，或者贝伐单抗+IFN-α。对于高危患者可以使用西罗莫司。当舒尼替尼等无效时，使用二线药物依维莫司［35］。随着对肾细胞癌的产生的分子机制的进一步了解，针对各个信号通路的靶向药物的研制取得了新突破，必将使更多患者受益。

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R 737.11

A

1673-6575(2017)01-0064-04

10.11864/j.issn.1673.2017.01.19

2016-11-08

2017-01-04)

黄海鹏(1978～)，男，硕士研究生，主治医师，研究方向:泌尿系统肿瘤基础和临床研究。

*通信作者