西替利嗪中间体1-[(4-氯苯基)苯甲基]哌嗪的合成

崔海龙

(河南润弘制药股份有限公司 ， 河南 新郑 451100)

西替利嗪中间体1-[(4-氯苯基)苯甲基]哌嗪的合成

崔海龙

(河南润弘制药股份有限公司 ， 河南 新郑 451100)

以4-氯二苯甲酮为起始物料通过还原、氯代、取代反应合成了左旋西替利嗪的关键中间体1-[(4-氯苯基)苯甲基]哌嗪，总收率达到67%。

H1受体 ; 左旋西替利嗪 ； 1-[(4-氯苯基)苯甲基]哌嗪

方法[1-3]，图1中4-氯二苯氯甲烷(2)合成使用的卤代试剂是三氯化磷或氯化亚砜，因为这两个卤代剂价格相对昂贵，使用过程易发生危险，我们采用浓盐酸进行替代，得到了较高的收率，反应条件更易操作。 1-[(4-氯苯基)苯甲基]产品后处理中我们改进了后处理的方式，总收率达67%，使所用溶剂及反应条件更适合工业生产。通过对1-[(4-氯苯基)苯甲基]哌嗪合成的综合改进，最后使用合成路线如图1所示。

图1 1-[(4-氯苯基)苯甲基]哌嗪合成步骤

1 主要试剂和仪器

4-氯二苯甲酮自制；试剂均为北京化工试剂公司分析纯试剂；熔点仪ZMD-1型；MS采用FinniganMAT TSQ7000质谱仪；旋转蒸发仪R501。

2 实验部分

于三口瓶中加入氯苯64 g，无水AlCl391 g，搅拌下滴加苯甲酰氯81.5 g，然后保持温度在100～110 ℃反应4 h，冷却至室温后将瓶内反应物倒入到1 kg的碎冰中并搅拌。得到黄色固体，过滤，用乙醇重结晶，得4-氯二苯甲酮淡黄色固体100 g，熔点72～74 ℃，收率81%[4]。

2.1 4-氯二苯甲醇的制备

在反应瓶中加入乙醇220 mL，4-氯二苯甲酮100 g加热搅拌使全部溶解，分次加入硼氢化钠4.9 g。加料完毕继续搅拌30 min。减压蒸馏蒸出溶剂，加入100 mL水搅拌，用200 mL二氯甲烷萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，蒸除溶剂得淡黄色固体粉末100 g，4-氯二苯甲醇的收率99.6%，熔点59～60 ℃(文献值59～61 ℃)[5]。

2.2 4-氯二苯氯甲烷的制备

在反应瓶中加入4-氯二苯甲醇100 g，浓盐酸200 mL，开始加热4-氯二苯甲醇45 ℃搅拌，溶解后加入氯化钾50 g，保持温度反应3 h。加入200 mL二氯甲烷，萃取四次，二氯甲烷用水洗至中性，有机相用无水硫酸钠干燥、过滤，蒸去溶剂得橙色液体169 g，直接投入下一步反应，收率96%。

2.3 1-[(4-氯苯基)苯甲基]哌嗪的制备

在反应瓶中加入4-氯二苯甲基氯甲烷169 g，哌嗪405.6 g，甲苯338 mL，开始加热搅拌，温度升至100 ℃反应8 h后降温过滤，50 mL甲苯淋洗滤饼。滤液中加入浓盐酸搅拌、分液，水层5%的氢氧化钠调节pH值为10～11，析出固体，过滤、干燥得白色固体179 g，收率87%。熔点63～65 ℃(文献值[5]62～65 ℃)，MS(ESI):286(M+)与目标产物的相对分子质量相同。

3 结果与结论

1-[(4-氯苯基)苯甲基]哌嗪是生产左旋盐酸西替利嗪的重要中间体。本研究所用方法总收率达到67%，比其他方法收率有较大提高，所用材料简单易得、操作简单、条件温和，适合工业化生产，有利于拆分生产副作用更小的左旋西替利嗪中间体。

化合物(2)的合成用浓盐酸替代了其他的氯化剂，降低了合成成本并提高了生产安全性。化合物(3)的合成改进了后处理方法，直接得到固体产物，减少高温真空蒸馏或重结晶等步骤，更易操作。

本工艺路线、操作简单、反应温和，所用试剂廉价易得，收率高于文献报导，适应于工业化生产的要求，具有较大的产业化生产优势。

参考文献：

[1] 李荣东,朱志宏,段立新.盐酸西替利嗪的合成[J].中国药物化学杂志,2000,10(1)：66-67

[2] 王新平,李翠翠.盐酸西替利嗪的合成[J].齐鲁药事，2006,25(5)：300-301

[3] 金永生,姚 斌,吴秋生,等.1-[(4-氯苯基)苯甲基]哌嗪合成方法的改进[J].实用医药杂志,2005,22(12)：1108-1109.

[4] Robenli B,TKeen El.Catalysis with aluminum 2-methybutoxide[J].J Am chem Soc,1949,71(4):1399-1401.

Synthesis of 1-(4-chlorobenzhydryl) Piperazine of the Cetivizine Intermediates

CUI Hailong

(Henan Runhong Pharmaceutical Co.Ltd , Xinzheng 451100 , China)

Using 4-chlorbenzophenone as starting material 1-(4-chlorobenzhydryl) piperazine,the key intermediates of levocetirizine is synthesized by reduction,chlorination,substitution reaction,the total yield is 67%。

H1 receptor ; levocetirizine ; 1-(4-chlorobenzhydryl) pipercizine

2016-10-24

崔海龙(1980-)，男，硕士，从事有机合成研究工作，E-mail:cuihll@163.com。

TQ463

A

1003-3467(2017)01-0032-02

0 前言

左旋盐酸西替利嗪作为盐酸西替利嗪的单一对映体，在临床上克服了盐酸西替利嗪嗜睡等中枢神经系统副反应，而抗组胺活性与盐酸西替利嗪相当，不良反应极少。

左旋西替利嗪的合成有多种方法，其中通过拆分1-[(4-氯苯基)苯甲基]哌嗪得到(R)-1-[(4-氯苯基)苯甲基]哌嗪与氯乙醇，氯乙酸或氯乙酸衍生物缩合法是一条收率高、操作简便、易实现工业化生产的路线。1-[(4-氯苯基)苯甲基]哌嗪是该法中的一个重要中间体。