新生儿胆红素脑病治疗的研究现状

张钰莹，赵莉萍*，阿日贡高娃*

（1.内蒙古医科大学，内蒙古 呼和浩特 010110；2.内蒙古妇幼保健院新生儿科，内蒙古 呼和浩特 010059）

新生儿胆红素脑病治疗的研究现状

张钰莹1，赵莉萍2*，阿日贡高娃2*

（1.内蒙古医科大学，内蒙古 呼和浩特 010110；2.内蒙古妇幼保健院新生儿科，内蒙古 呼和浩特 010059）

新生儿高胆红素血症是临床上新生儿科最常见的疾病，虽然近年来人们对高胆红素血症的认识越来越成熟，但高胆红素血症最终发展为胆红素脑病的国内外报道并非罕见，而一旦发生胆红素脑病则对患儿产生严重的神经系统后遗症其中包括听力障碍、视力异常和智力落后等，对患儿及患儿的家庭都造成了极大地影响。因此应对新生儿高胆红素血症进行早期的识别与干预，但这也并不能完全防治胆红素脑病的发生，因此一旦发生胆红素脑病如何进行积极有效的治疗，减少后遗症的发生，是国内外医学界多年努力的方向。本文就新生儿胆红素脑病的最新国内外研究进行综述。

新生儿高胆红素血症；新生儿胆红素脑病；治疗

胆红素脑病是新生儿早期的胆红素神经毒性的临床表现，会产生严重的神经系统后遗症，对于临床工作而言，如何在当发生胆红素脑病时有一个权威的、统一的治疗方法是十分必要的。

1 新生儿高胆红素血症的诊断

新生儿出生后的胆红素水平是一个动态变化的过程，因此在诊断高胆红素血症时需考虑其胎龄、日龄和是否存在高危因素。对于胎龄≥35周的新生儿，目前多采用美国Bhutani[1]等所制作的新生儿小时胆红素列线图或美国儿科学会（AAP）推荐的光疗参考曲线作为诊断或干预标准参考。当胆红素水平超过95百分位时定义为高胆红素血症，应予以干预。

2 新生儿胆红素脑病的概述

胆红素脑病常用于描述新生儿早期的胆红素神经毒性的临床表现，其本质上其实就是新生儿中枢神经细胞核被未结合胆红素黄染。当胆红素脑病发生时，血清中大量的间接胆红素通过血脑屏障进入脑组织使大脑组织特殊区域的神经核团发生黄染，使脑细胞线粒体的氧化磷酸化的解偶联作用发生障碍从而使脑细胞因为能量的不足而发生变性坏死。胆红素脑病的病死率和致残率很高，并多留有中枢神经系统的后遗症[2]。在黄疸高峰期出现神经系统异常变化时，应考虑胆红素脑病，且MRIT1和T2加权像苍白球高强度信号是胆红素损害最具特征的改变[3]。

3 胆红素脑病治疗的研究现状

3.1 神经祖细胞移植与新生儿胆红素脑病

核黄疽主要包括基底神经节损害和肌张力障碍，干细胞移植可能是一种有效的治疗这种疾病的方法。在干细胞移植研究中，分别移植人类神经祖细胞向脊髓固有的中间神经元分化的纹状体到20天大小的同窝出生的患有黄疸病的和没有患有黄疸的老鼠。使用免疫组织化学的方法，在大脑移植后的3周分别观察2组移植细胞的存活和长纤维的变化。发现移植细胞在患有黄疸的比没有患有黄疸的老鼠中有更高的存活率，表明略高胆红素可以保护移植物生存，可能是由于其抗氧化和免疫抑制的效果。在生存的已知移植物中，只有一小部分的移植神经元能够表达单克隆抗体GAD-6或chAT，表达氨基丁酸神经元和胆碱能神经元以用于取代核黄疸中的神经元，从而达到治疗核黄疸的效果[4-6]。

3.2 烟酰胺腺嘌呤二核苷酸与新生儿脑红素脑病

烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD+）在不同的细胞代谢过程中具有重要的和广泛的生物分子功能，其中包括防止细胞损伤。然而，其中的NAD +会引起神经兴奋大家知之甚少，它与许多神经退行性疾病相关。使用膜片箝记录，研究了其主要在腹侧耳蜗神经核神经元（VCN）的潜在影响，这里易受到胆红素的影响。发现NAD +能有效的减少诱发兴奋性突触后电位电流的大小（eEPSCs），增加成对脉冲的比率（PPR）和抑制胆红素引起的兴奋性突触后电位电流的大小，暗示其能抑制对突触前释放概率（Pr）的影响。此外，NAD+不仅减少了基频的微型兴奋性突出后电流（mEPSCs），而且在没有振幅改变的情况下逆转由于胆红素神经毒性引起的微型兴奋性突出后电流频率的增加。此外，发现NAD+VCN神经元的自发放电频率下降以及胆红素神经毒性发射频率的增加。全细胞电流钳录音显示，NAD+可以直接减少内在腹侧耳蜗神经核神经元的兴奋性突触受体阻滞剂的存在，表明NAD+主要在突触前和突触后位点起作用。发现在传入突触前（即听觉神经）高频的刺激会在长期NAD+的影响下引起第一个突触后电位的延迟飙升。这些结果共同表明NAD+通过抑制突触前释放发射器和突触后兴奋性，共同削弱兴奋性神经传递[7-10]，从而减少听力的损伤。

3.3 肠道NCoR1与新生儿胆红素脑病

核黄疸会导致部分UDP-葡萄糖醛酸基转移酶1A1（UGT1A1）的表达延迟和无法代谢胆红素。在重度高胆红素血症的小鼠中人为的建立UGT1（hUGT1），从而与肝脏和肠道中的UGT1A1相联系。发现删除肠道中的核受体辅阻遏物1（NCoR1）将会完全减少高胆红素血中的人为葡萄糖醛酸基转移酶，因为肠道UGT1A1基因产生了脱抑制。转录组研究和免疫组织化学分析证明在抑制小肠的发育成熟的过程中NCoR1起着重要作用。NCoR1的控制功能和脱抑制与IKKβ的功能有联系，经验证在小鼠体内的hUGT1会定向删除肠道内的IKKβ。在新生儿生理发展过程中定向激活定植在肠道上皮细胞的IKKβ/NCoR1在从而导致参与肠道成熟基因的脱抑制和加强胆红素的代谢。这些发现提供了肠道内的NCoR1在体内发展过程中的平衡，和控制UGT1A1和血中胆红素的发展过程[11-16]。

3.4 三磷酸腺苷结合转运蛋白与新生儿胆红素脑病

现在修饰基因参与调解胆红素脑病脑损伤的发展越来越被人们认可。三磷酸腺苷结合转运蛋白（Abcc1）和Abcc1 ABC转运蛋白家族的成员在间接胆红素等离子体进入中枢神经系统中扮演着重要角色。在发展为重度高胆红素血症的小鼠中分别建立Abcb1a/b-/-和Abcc1-/-中含有尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶1（Ugt1）-/-菌株的。虽然大约60%的Ugt1-/-小鼠在临时光疗后存活，所有Abcb1a/b-/-/Ugt1-/-小鼠断奶后21天前去世，并显示小脑的间接胆红素水平更高。有趣的是，Abcc1的作用似乎不那么重要。小脑含有Ugt1-/-高胆红素血症的小鼠，会诱导雄烷受体和孕烷受体的表达，而这被相关监管基因认为是有基因毒性的反应。Abcb1在新生儿胆红素脑病的发展过程中起到了保护小脑的关键角色，提供进一步的了解调节体内胆红素神经毒性的机制[17-20]。

3.5 高压氧与新生儿脑红素脑病

新生儿胆红素脑病，是因为未结合的胆红素其分子量小，所以可以通过血脑屏障（BBB），从而沉着于神经细胞中，因而导致了神经系统中毒的异常脑病[21-22]。高压氧可以增加人体血氧含量，同时可迅速消除机体的缺氧现象[23-26]，所以也可显著恢复因缺氧而受损的脑细胞，并也可增加肝脏内的血氧含量，从而使肝脏代谢活动增强，同时降低血胆红素含量，从而减轻胆红素对脑组织的损害[27-29]。

4 结 语

胆红素脑病是新生儿期重度高胆红素血症发展到最后最严重的后果，其病死率、严重神经系统后遗症发生率极高，是儿童成长过程中出现听力障碍、视觉异常、智力发育落后的重要原因，所以应引起大家的认识和警惕。近年国内一项多中心流行病学调查研究显示，新生儿胆红素脑病在我国并不少见，且相关干预指南还未正式颁布，对国内胆红素脑病的全面认识还有待探索[30]。

[1] 新生儿高胆红素血症诊断和治疗的专家共识(2014版).

[2] 聂 川,杨 杰,罗先琼,陈运彬,周 彬,邓 文,张 永,神经节甘脂GM1治疗新生儿胆红素脑病38例.实用医学杂志CAS2008年第24卷第6期1038-1039页.

[3] 邵肖梅,叶鸿瑁,丘小汕.实用新生儿学第4版298页.

[4] 肖平田.提高高压氧治疗时机与剂量意识，加强其时效与量效研究.医学临床研究,2004,21(6):577-580.

[5] 李云珠,夏振炜.新生儿黄疸及胆红素脑病发病机理的研究进展.中国实用儿科杂志,1997,12(2):73-75.

R722.19

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ISSN.2095-8242.2017.38.7516.02

赵莉萍，阿日贡高娃

本文编辑：赵小龙