甲状腺功能异常对2型糖尿病患者的影响

李 瑶，刘晓相，金更学，陈 慧*

（兰州大学第二医院内分泌代谢科，甘肃 兰州 730030）

·综 述·

甲状腺功能异常对2型糖尿病患者的影响

李 瑶，刘晓相，金更学，陈 慧*

（兰州大学第二医院内分泌代谢科，甘肃 兰州 730030）

2型糖尿病和甲状腺疾病都是常见的内分泌疾病，二者在临床常同时发病。其中甲状腺功能异常对2型糖尿病患者具有重要影响。本文就甲状腺功能异常对2型糖尿病患者的影响做一综述。

2型糖尿病；甲状腺功能异常；甲状腺功能亢进症；甲状腺功能减退症

随着医疗及生活水平的提高，2型糖尿病（T2DM）和甲状腺功能异常的发病率均呈逐年上升趋势，多项研究表明T2DM患者甲状腺功能异常的患病率明显增加。国外[1，2]报道在T2DM患者中合并甲状腺功能异常的患病率为12.5%～16.0%，国内[3]报道为11%。甲状腺激素对碳水化合物及胰岛功能的影响不容忽视，本文旨在揭示甲状腺功能异常对2型糖尿病患者的影响，从而为临床诊疗提供参考依据。

1 甲状腺功能亢进症对T2DM的影响

1.1 对血糖和胰岛功能的影响

大量文献报道T2DM合并甲状腺功能亢进症（甲亢）患者较未合并甲亢之前空腹血糖（FBP）、餐后2小时血糖（2hPG）明显增加[4，5]，C肽分泌受损[6]。另外，由弥漫性毒性甲状腺肿引起的甲亢（Graves甲亢）与自身免疫有关，患者血清中存在针对甲状腺细胞促甲状腺受体的特异性抗体TRAb。有学者观察到[7]T2DM合并TRAb阳性的甲亢患者的血糖低于TRAb阴性者。

甲状腺激素异常增多会通过多种机制影响机体的葡萄糖代谢。游离三碘甲状腺原氨酸（FT3）可作用于小肠粘膜细胞，刺激刷状缘低亲和力转换系统，促进葡萄糖进入小肠上皮；游离甲状腺素（FT4）可加速肠道中的葡萄糖磷酸化反应，两者作用叠加可引起肠道对葡萄糖吸收加快[8]。机体甲亢状态时儿茶酚胺介导的脂肪分解加快，游离脂肪酸增加，使得肝脏葡萄糖-6-磷酸酶活性增加，葡萄糖激酶活性降低，导致肝糖输出增加[9]。甲状腺功能亢进时机体的无氧酵解增加，糖异生加快。甲状腺激素能使肝细胞膜表面葡萄糖转运体-2（GLUT2）的数量增加，作为肝细胞中主要的葡萄糖转运体，GLUT-2的数量增加会进一步刺激肝糖输出[10]。有研究表明[11]，未经治疗的甲状腺功能亢进患者体内存在C-肽/胰岛素原比例下降，提示不活跃的胰岛素前体释放增多以及胰岛素原加工的潜在缺陷，除此之外，机体甲亢状态时胰岛素失活速率增加，两者作用叠加导致胰岛素的作用时效相对缩短[12-13]，造成血糖异常。近年来更多学者认为[14]胰岛β细胞分泌功能受损对甲亢状态下的糖耐量异常有着重要影响。过量的甲状腺激素毒性引起胰岛β细胞损伤的可能机制如下所述[15]：（1）甲状腺激素（TH）与其核受体（TRs）的结合可降低胰岛素基因的转录活性，导致胰岛分泌功能受损。（2）促甲状腺素（TRH）可在胰岛细胞中表达并且可以调节胰岛β细胞的生长，长期甲状腺激素干预使得胰岛中前促甲状腺激素释放激素原（ppTRH）及ppTRH-（160-169）量减少，胰岛素释放亦减少。（3）甲状腺激素可影响生长抑素、儿茶酚胺、连接肽酶、细胞因子等，间接影响胰岛素分泌。（4）甲状腺功能亢进时机体存在着明显的氧化应激，而胰岛细胞中抗氧化酶表达能力低，使胰岛β细胞容易受到氧化应激的损伤。在Graves甲亢中TRAb阳性提示疾病处于急性期，机体处于代谢亢进状态，全身各组织对能量的摄取增加，使得血糖的消耗增加。因此糖尿病合并甲亢患者中抗体阳性者比抗体阴性者的血糖水平要低，但这并不能表示抗体阳性有助于血糖的控制。

1.2 对胰岛素抵抗的影响

Maratou等人研究结果表明[16]，甲亢患者体内反应空腹胰岛素抵抗的HOMA指数增高，而反应餐后状态下胰岛素敏感性的Matsuda和Belfiore指数下降，提示甲亢患者体内存在胰岛素抵抗，这有可能继发T2DM，也有可能加重甲亢合并T2DM患者的胰岛素的抵抗。

资料显示[17]，甲亢患者细胞表面的葡萄糖转运体-3（GLUT3）和葡萄糖转运体-4（GLUT4）数量增加，在胰岛素的基础水平下，葡萄糖转运蛋白的表达增加反映了细胞的适应性，适应在这种情况下涉及的代谢率的增加。但是与甲功正常的受试者相比，GLUT3和GLUT4葡萄糖转运蛋白的增加幅度显著减小，这可能是由细胞内钙浓度的升高所致。人血清中T3水平升高会增加细胞质中的钙浓度[18]，细胞溶质钙水平升高可调节胰岛素对GLUT4去磷酸化的能力，从而降低其内在活性，并导致钙诱导的胰岛素抵抗[19]。除此之外肿瘤坏死因子α（TNF-α）和白细胞介素6（IL-6）也可能参与了甲亢患者体内胰岛素抵抗的形成[20]。

1.3 对糖尿病治疗及预后的影响

目前大量文献报道[4-5]，T2DM合并甲亢患者较未合并甲亢之前胰岛素用量增加，甲亢控制后胰岛素用量较前减少。夏谷[21]对420例住院T2DM患者甲状腺功能的相关指标及临床资料分析后发现，T2DM合并甲状腺疾病组病程及胰岛素泵治疗时间增加，血糖更难控制。存在甲状腺毒症的糖尿病患者更容易发生酮症[22]，提示甲亢可增加糖尿病急性并发症的发生。

如前所述，甲亢对T2DM患者的血糖及胰岛功能产生了消极影响，并且增加胰岛素抵抗，从而使T2DM治疗难度增加。尽管酮症酸中毒可能由甲状腺功能亢进中存在的胰岛素抵抗本身产生，但过量的甲状腺激素对脂肪分解作用也可能有助于增加酮生成[23]。

1.4 亚临床甲状腺功能亢进症对T2DM的影响

亚临床甲状腺功能亢进症定义为伴随甲状腺激素正常的血浆TSH水平降低。国外研究资料显示[24]，与甲功正常的T2DM患者相比，亚临床甲状腺功能亢进患者糖尿病持续时间较长，口服降糖药的可能性较低，空腹血糖水平较低，但是在糖化血红蛋白、糖尿病血管并发症以及糖尿病病程长短方面并没有显著差异。甲亢患者体内胰岛素刺激的葡萄糖摄取率显著下降，研究发现[16]，亚甲亢患者体内的葡萄糖摄取率介于甲亢与甲功正常者之间，表明亚甲亢患者也存在着一定程度的胰岛素抵抗。

2 甲状腺功能减退症对T2DM的影响

2.1 甲状腺功能减退症对T2DM的影响

赵希璐等[25]研究发现，T2DM合并甲减的患者胰岛素治疗的可能性及糖尿病病程均高于单纯T2DM患者，而HbA1C水平低于单纯T2DM患者，FBP及2hPG水平通过统计比较两组患者之间并无明显差异。Maratou等人的研究显示，甲减和亚甲减患者的胰岛素抵抗相关疾病如心脑血管疾病的发病率增加，HOMA 指数增加，Matsuda指数降低，表明表明患者空腹和餐后状态均存在胰岛素抵抗，这种病理状态是由于细胞膜表面GLUT4转运机制被破坏，导致细胞中胰岛素刺激的葡萄糖转运水平降低所引起。国外有动物实验[26]表明甲状腺功能减退的狗分泌过量的生长激素会导致胰岛素抵抗，但这一发现尚未被临床验证。近期Ning Yang[27]等研究显示甲减导致高同型半胱氨酸血症，通过诱导细胞及脂肪组织中的内质网应激来造成胰岛素抵抗。机体甲状腺功能减退状态时肠道吸收葡萄糖减少，外周葡萄糖累积时间延长、糖异生减慢，肝糖输出正常或减少，葡萄糖利用率下降[28]，引起患者血糖异常。

2.2 亚临床甲状腺功能减退症对T2DM的影响

亚临床甲状腺功能减退症定义为伴随甲状腺激素正常的血浆TSH水平升高。据文献报道，T2DM合并亚临床甲状腺功能减退患者FBG、2hPG、HbA1C水平低于单纯糖尿病患者，而C肽水平及HOMA-IR高于单纯糖尿病患者，且随着亚临床甲减的病情的进展而更明显[2-30]。有学者指出，T2DM合并亚临床甲减患者慢性糖尿病肾病、糖尿病周围神经病变、糖尿病眼底病变、糖尿病足等糖尿病慢性并发症的发生率均高于甲状腺功能正常的糖尿病患者，亚临床功能减退是T2DM慢性肾病的独立危险因素[31，32]。T2DM合并亚临床甲减时心输出量减少、外周循环阻力增加，从而导致肾血流量下降、肾小球滤过率降低，这可能是引起糖尿病肾病发病率增高的主要原因[33]。

2.3 低T3综合症对T2DM的影响

目前在临床上低T3综合症合并T2DM的患者日渐增多，引起临床医师关注。低T3综合症，也称甲状腺功能正常的病态综合症，指非甲状腺疾病原因引起，而是由于严重的疾病或者饥饿状态导致的循环甲状腺激素水平减低，是机体的一种保护性反应。主要表现在血清总三碘甲腺原氨酸（TT3）、血清游离三碘甲腺原氨酸（FT3）水平降低，血清反T3（rT3）增高，血清甲状腺素（T4）、促甲状腺激素（TSH）水平正常，疾病的严重程度一般与T3降低的程度相关。研究显示[34]，T2DM-LT3组空腹C肽（FC-P）和胰岛β细胞功能指数（HOMA-β）低于T2DM组，HbAlc、FPG、糖尿病酮症发生率高于T2DM组。

T2DM合并低T3综合症导致血糖控制不佳的可能机制如下：（1）T3与胰岛素在葡萄糖代谢中具有相似的作用位点，在糖代谢中具有协同作用。（2）在细胞水平，T3刺激环磷酸腺苷（cAMP）活性，增加了跨膜基质内与β肾上腺能受体和G蛋白有关的儿茶酚胺活性，提示T3可能也直接刺激葡萄糖的摄取；（3）在分子水平，T3调节GLUT-1、GLUT-2和GLUT-4的表达。这些结果说明，低T3综合征可能加重糖代谢的受损。

3 结 论

综上所述，T2DM患者合并甲状腺功能异常的患病率较高，甲状腺功能异常包括甲亢、甲减等对T2DM患者的血糖控制、药物治疗及其病程进展有着重要的影响。因此在T2DM患者中及时筛查甲功，对合并甲状腺功能异常的患者早期有效地治疗以及定期随访有助于T2DM的控制。

[1] Radaideh A R,Nusier M K,Amari F L,et al.Thyroid dysfunction in patients with type 2 diabetes mellitus in Jordan.[J].Saudi Medical Journal,2004,25(8):1046-1050.

[2] Akbar D H,Ahmed M M,Al-Mughales J.Thyroid dysfunction and thyroid autoimmunity in Saudi type 2 diabetics.[J].Acta Diabetologica,2006,43(1):14-18.

[3] 高建勤,张 晶,季 宇,等.1255例住院2型糖尿病患者甲状腺疾病患病率分析[J].临床内科杂志,2011,28(9):600-602.

[4] 盛丰华,庄 敏,李 莉,等.甲亢并糖尿病患者的甲状腺激素、血糖、血脂水平变化及胰岛素用量调整[J].山东医药,2014,54(5):56-57.

[5] 杨 宝.对2型糖尿病合并甲状腺功能亢进患者甲状腺激素及血糖水平变化特点的研究[J].当代医药论丛,2016,14(3):163-164.

[6] 文 杰.甲状腺功能亢进症对糖代谢影响及临床意义[D].吉林大学,2012.

[7] 徐海凤,沈 捷,马向华,等.TRAB阳性对甲亢合并2型糖尿病患者代谢指标的影响[J].南京医科大学学报(自然科学版),2013(6):846-848.

[8] 刘新民.实用内分泌学-2版[M].人民军医出版社,2007.

[9] Futamura M,Hosaka H,Kadotani A,et al.An allosteric activator of glucokinase impairs the interaction of glucokinase and glucokinase regulatory protein and regulates glucose metabolism.[J].Journal of Biological Chemistry,2006,281(49):37668-37674.

[10] Mokuno T,Uchimura K,Hayashi R,et al.Glucose transporter 2 concentrations in hyper- and hypothyroid rat livers.[J].Journal of Endocrinology,2009,160(2):285-289.

[11] Beer S F,Parr J H,Temple R C,et al.The effect of thyroid disease on proinsulin and C-peptide levels[J].Clinical Endocrinolo gy,2009,30(4):379-383.

[12] O'Meara N M,Blackman J D,Sturis J,et al.Alterations in the kinetics of C-peptide and insulin secretion in hyperthyroidism.[J].Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism,2013,76(1):79-84.

[13] Dimitriadis G,Baker B,Marsh H,et al.Effect of thyroid hormone excess on action,secretion,and metabolism of insulin in humans.[J].American Journal of Physiology,2015,248(5 Pt 1):E593.

[14] Roubsanthisuk W,Watanakejorn P,Tunlakit M,et al.Hyperthyroidism induces glucose intolerance by lowering both insulin secretion and peripheral insulin sensitivity.[J].Journal of the Medical Association of Thailand = Chotmaihet thangphaet,2006,89 Suppl 5(89 Suppl 5):S133.

[15] 李莉华,樊继援.甲状腺激素对胰岛β细胞的影响及其可能机制[J].国际内分泌代谢杂志,2008,28(2):129-131.

[16] Maratou E,Hadjidakis D J,Kollias A,et al.Studies of insulin resistance in patients with clinical and subclinical hypothyroidism.[J].European Journal of Endocrinology,2009,160(5):785.

[17] Maratou E,Hadjidakis D J,Kollias A,et al.Studies of insulin resistance in patients with clinical and subclinical hypothyroidism.[J].European Journal of Endocrinology,2009,160(5):785.

[18] Wang Y G,Dedkova E N,Fiening J P,et al.Acute exposure to thyroid hormone increases Na+ current and intracellular Ca2+ in cat atrial myocytes[J].Journal of Physiology,2003,546(2):491-499.

[19] Begum N,Leitner W,Reusch J E,et al.GLUT-4 phosphorylation and its intrinsic activity.Mechanism of Ca(2+)-induced inhibition of insulin-stimulated glucose transport.[J].Journal of Biological Che mistry,2013,268(5):3352-3356.

[20] Mitrou P,Boutati E,Lambadiari V,et al.Insulin resistance in hyperthyroidism: the role of IL6 and TNF alpha.[J].European Journal of Endocrinology,2010,162(1):121-126.

[21] 高 谷,夏斯桂,郁新迪,等.2型糖尿病合并甲状腺功能异常的临床分析[J].中国糖尿病杂志,2014,22(6):507-510.

[22] Beylot M,Riou J P,Bienvenu F,et al.Increased ketonaemia in hyperthyroidism[J].Diabetologia,2010,19(6):505-510.

[23] Beylot M.Regulation of in vivo ketogenesis: role of free fatty acids and control by epinephrine,thyroid hormones,insulin and glucagon.[J].Diabetes & Metabolism,2016,22(22):299-304.

[24] Díez J J,Iglesias P.Subclinical hyperthyroidism in patients with type 2 diabetes.[J].Endocrine,2012,42(1):157-163.

[25] 赵希璐,岳晓菲,杨 勇,等.2型糖尿病患者合并甲状腺功能减退的相关因素分析[J].中国糖尿病杂志,2015,(5):409-411.

[26] Johnstone T,Terzo E,Mooney C T.Hypothyroidism associated with acromegaly and insulin-resistant diabetes mellitus in a Samoyed[J].Australian Veterinary Journal,2014,92(11):437-442.

[27] Yang N,Yao Z,Miao L,et al.Novel Clinical Evidence of an Association between Homocysteine and Insulin Resistance in Patients with Hypothyroidism or Subclinical Hypothyroidism[J].Plos One,2015,10(5):e125922.

[28] Duntas L H,Orgiazzi J,Brabant G.The interface between thyroid and diabetes mellitus.[J].Clinical Endocrinology,2011,75(1):1-9.

[29] 邵振艳.初诊2型糖尿病患者在不同甲状腺功能状态下的临床分析[J].糖尿病新世界,2015,(11):116-117.

[30] 李 琳,欧阳俊,皮银珍,等.亚临床甲状腺功能减退症对2型糖尿病患者糖代谢的影响[J].中国药物经济学,2014(12):56-58.

[31] 张冬梅,张 莉,郑莹莹,等.亚临床甲状腺功能减退与2型糖尿病慢性并发症的关系[J].中国糖尿病杂志,2014,22(1):25-29.

[32] 沈艳军,毕会民.亚临床甲状腺功能减退与糖尿病慢性并发症相关性研究[J].中华老年医学杂志,2012,31(4):294-298.

[33] Singer M A.Of mice and men and elephants: metabolic rate sets glomerular filtration rate.[J].American Journal of Kidney Diseases,2001,37(1):164-178.

[34] 钟 兴,徐小群,杜益君,等.2型糖尿病患者合并低T_3综合征与糖化血红蛋白和胰岛β细胞功能相关性的研究[J].中华糖尿病杂志,2016,24(2):97-99.

A study of influences from thyroid dysfunction to type 2 diabetes

LI Yao,LIU Xiao-xiang,JIN Geng-xue,CHEN Hui
(Department of Endocrinology, The Second Hospital of Lanzhou University,Gansu Lanzhou 730030, China)

Thyroid diseases and type 2 diabetes are common endocrine diseases，which can be detected separately or simultaneously.Among the thyroid diseases,thyroid dysfunction has an important effect on patients with type 2 diabetes mellitus.This review will discuss the effect of thyroid dysfunction in patients with type 2 diabetes.

Type 2 diabetes;Thyroid dysfunction; hyperthyrodism;Hypothyrodism

R587.1

A

ISSN.2095-8242.2017.38.7509.03

陈慧

本文编辑：吴玲丽