视网膜色素变性分类的研究进展

邢怡桥 黄蓉 李敏

·综述与讲座·

视网膜色素变性分类的研究进展

邢怡桥 黄蓉 李敏

视网膜色素变性(RP) 是全球最常见的遗传性致盲眼底病之一。近年来，随着基因治疗、视网膜移植等技术在动物实验中的广泛开展，也使其成为最有希望通过基因治疗攻克的遗传性疾病之一。但因其具有高散发性和高临床异质性，故其分类、诊断尚无统一标准，且国内外少有文献对其分类及诊断进行综合报道。因此本文回顾近年来国内外、特别是国外相关文献,并对RP分类及其相关知识做一综述，旨在进一步探讨RP的临床亚型及其相关流行病学，并希望对其临床诊断及个体化治疗提供一定参考。

视网膜色素变性；分类；遗传学；流行病学

[临床眼科杂志，2017，25：173]

[J Clin Ophthalmol,2017,25:173]

视网膜色素变性(retinitis pigmentosa,RP)，一词是150年前由荷兰眼科医生F.C. Donders首先提出的。过去曾被称为色素性视网膜炎，是一组以进行性感光细胞及色素上皮功能丧失为共同表现的遗传性退行性疾病。感光细胞的变性和凋亡是视力持续性下降并最终失明的原因。流行病学调查显示：西方国家RP发病率约为1/4000～1/3500，国内约1/4016～1/3467[1]。该病的主要临床特征是：进行性视野缺损、夜盲，视网膜骨细胞状色素沉着和视网膜电图(electroretinogram,ERG)异常等。

目前学界公认RP大多数情况下仍属于单基因遗传病，即单个基因突变导致，按单纯孟德尔方式遗传，具有高度的基因异质性(多个突变位点引起同一疾病)及表型异质性(同一基因的不同突变产生不同的表现型)。该病的发病、进展和严重程度在大多数情况下由基因和遗传方式决定，同时还受外界环境的影响，使得RP表现多样，有着复杂的临床亚型，因此RP至今仍无统一的分类方法。目前的分类方法甚多,各有利弊。但RP的分类对于疾病的诊断、个体化治疗、预后、计划生育和职业选择等都很重要要，故现总结近年来国内外相关文献报道，旨在阐明该病的分类及不同分类下相关临床亚型的研究进展。

一、按有无明确病因分类

1.原发性视网膜色素变性(primary retinitis pigmentosa, PRP)：指发病机制未明，多和基因以及遗传有关系，通常指临床上狭义上的视网膜色素变性；

2.继发性视网膜色素变性(secondary retinitis pigmentosa)：主要包括继发于炎症、中毒、外伤、血管病变等已知因素引起的一类视网膜炎症疾病，如梅毒性视网膜色素变性等。

二、按有无家族遗传史分类

1.家族遗传型视网膜色素变性(familial retinitis pigmentosa, FRP)，即患者有家族遗传史可追溯，目前有超过65个相关基因被确认，但是这些基因的突变仍只能解释60%左右的RP。

(1)常染色体显性遗传视网膜色素变性(autosomal dominant retinitis pigmentosa, ADRP)

约占FRP的30%～40%[2]，通常情况下 50 岁以后发病，本遗传方式中，若患者的基因表达为完全显性遗传，系谱分析表现则有连续三代以上发病、患者子女中约1/2发病、男女发病机会均等特点，患者可能具有新突变基因位点和低复发风险的特点；若为不完全显性，则具有病情轻重不一、发病因素多样和复发风险很高的特点，目前已确立的是与ADRP相关的基因数为17个，包括RHO、RP1、PRPF31、PRPF3、RDS/ROM1、PRPF8 、IMPDH1、NRL、 CRX、CA4(RP17)、FSCN2、GUCA1B、RP9、SEMA4A等[3]，其中视紫红质基因RHO是最早被发现且是ADRP中最常见的突变类型，导致了大约25%的ADRP的发生[2]；RP1和PRPF31突变所导致的RP经常会出现外显不全的现象。尽管如此，其临床表现及症状往往在FRP中是最轻的。根据发病部位和严重程度不同，可将ADRP分为4种亚型[1]：I型表现为全视网膜病变，眼底改变严重且明显，视网膜色素多见， ERG多呈熄灭型；lI型为区域性改变，局部见视网膜病变，相应部位视野缺损，ERG杆体反应异常；Ⅲ型为象限型或扇形眼底改变，有相应的视野缺损和杆体异常，但视锥细胞功能正常；IV型为小的边界清楚的灶性病变，相应部位视野缺损，但杆锥体功能正常。

(2)常染色体隐性遗传视网膜色素变性(autosomal recessive retinitis pigmentosa, ARRP)

约占FRP的50%～60%[2]，一般情况下 10 岁以前发病，患者典型的系谱图特点是：双亲表现正常,但均为致病基因的肯定携带者、系谱图中看不到连续遗传现象,男女性发病机会均等。研究发现综合征型RP常属于此类遗传模式。通过连锁分析和侯选基因筛查，已有24个与ARRP相关的基因位点被定位，如ABCA4、 CERKL、CNGA1、CNGB1、CRB1、 LRAT、 MERTK、NR2E3、NRL、PDE6A、PDE6B、RGR、RHO、RLBP1、RP1、RPE65、SAG、TULP1、USH2A等[3]；有研究[2]称USH2A基因可能导致了约20%的ARRP发病，如Usher’s综合征；而Abd El～Aziz MM等[4]通过比较基因组学支持的定位克隆方法，确定了一个染色体上的新的基因、EYS，位于引起ARRP染色体6q12中rp25轨迹，这是迄今为止发现的最大的眼睛特异性基因。

(3)X染色体连锁遗传型视网膜色素变性 (X-linked retinitis pigmentosa, XLRP)

包括X染色体连锁显性遗传(X-linked recessive inheritance)和X染色体连锁隐性遗传(X-linked dominant inheritance)，约占FRP的5%～15%[2]。XLRP患者最早的症状是十岁之前出现夜盲、二十岁期间病情发展为视野缩小，之后视敏度下降，到四十岁视觉则严重损失。其发病早、病程进展快并且通常会引起近视(屈光度一般都在-2 D以上[5])，因此被认为是视网膜变性疾病中最为严重的一种。已确定与XLRP有关的基因是 RPGR 和 RP2，而RP6、RP23和RP24被认为属于X染色体，但是还未被证实[3]。据统计[2]RPGR基因和大约70%的X-连锁视网膜色素变性的发病有关。

(4)其他，如双基因遗传、线粒体遗传[2]。

2.发型视网膜色素变性( sporadic retinitis pigmentosa) 或称单纯型视网膜色素变性(simplex retinitis pigmentosa)，约占RP的40%[2]。因其缺乏家族史，使其遗传方式无规律可循而得名，有报道[6]推测SRP中的大多数仍然是ARRP或XLRP。不久前Liu SM等[7]利用全基因组测序(whole-exome sequencing、WES)的方法通过对两个诊断为SRP的汉族患者及家庭成员的基因组编码区进行分析，确定了PROM1基因12号外显子上的一个新的纯合突变位点c.1445 dupt可以导致RP，而此之前，35个不同的Prom1基因突变位点已被报道。目前为止，Prom1已被确定为一个造血、神经上皮干细胞和肿瘤干细胞的标志物。在人类组织中表达广泛，包括杆和视锥感光细胞。目前已被证明和常染色体显性遗传性黄斑变性和锥杆营养不良有关。而PROM1上新的突变位点的发现是对RP基因突变未知领域的一次探索，有助于RP的分子学诊断以及遗传咨询。

三、按有无合并全身其他症状分类

1.综合征型(non syndromic retinitis pigmentosa, NSRP)，患者病情常局限于眼部，而不累及其他器官的疾病表现，约占RP总体65%；目前已被证实有77个基因的突变都可能引起NSRP[7]。而按其眼底表现[8]又可将NSRP分为以下几类：

(1)典型性视网膜色素变性(typical retinitis pigmentosa, TRP)：是NSRP的最常见类型，约占58.9%，眼底表现为视盘蜡黄色、视网膜血管缩窄及骨细胞样色素沉着三联征[2]。

(2)非典型性视网膜色素变性(atypical retinitis pigmentosa, ARP)：包括无色素性RP、扇形RP、单侧RP、血管闭塞型RP、Bietti结晶样视网膜病变等，均是RP的少见类型，有学者认为这些并不是RP的一种特殊亚类，而是典型RP表现出现之前的病程早期阶段[9]。或双眼发病极不平衡所致，可能为过渡到典型前的一种形态，亦可能是外伤或炎症所致视网膜和(或)脉络膜血循环受阻引起的继发性视网膜色素变性[10]。

①无色素性视网膜色素变性(retinitis pigmentosa sine pigmento, RPSP)，在临床上较为少见，约占NSRP总数的10%，除眼底无色素沉着外，其他临床症状与TRP没有差异。目前尚未见与RPSP相关的基因报道，因此，对于RPSP的诊断主要依靠ERG、FFA及中周视野检查。

②扇形视网膜色素变性(sector retinitis pigmentosa, Sector RP) ，临床极为少见，色素变性局限于眼底的1或2个象限，呈扇形分布或占半侧眼底，多位于下方2个象限；若仅侵犯1个象限，则以鼻下象限较常见。双眼多为对称发病。一般病变发展较缓慢或无进展，仅供应病变区域的血管明显变细，视野缺损与受累区域相符，但亦有超过病变范围者。患者多无夜盲症状。电生理功能检查多表现为暗适应ERG受累较重，b波振幅降低，最大混合反应、明适应大致正常。此种病变多为显性遗传，故部分患者病情相对稳定、发展缓慢。国内吴志鸿等[11]也报道过一则双眼Sector RP合并双眼急性闭角型青光眼病例。

③结晶样视网膜色素变性(bietti crystalline corneoretinal dystrophy)，也称Bietti RP，由Bietti医生在1937年首次描述的，在世界其他范围内属于极为罕见的遗传性视网膜变性疾病，但在亚洲人群中相对多见、尤其多见于中国与日本人群，多属于常染色体隐性遗传。流行病学调查结果显示，在中国人群中，与该病相关的突变基因携带率约为0.005。除了RP典型表现外，眼底后极部视网膜会出现大量黄白色结晶颗粒，OCT结果显示，结晶样颗粒主要位于视网膜色素上皮层的内层。国外学者通过眼底表现将BCD的病程分为3期：l期表现为眼底广泛的黄白色结晶伴后极部视网膜色素上皮萎缩；2期视网膜色素上皮萎缩范围扩大，伴脉络膜毛细血管萎缩；3期表现为广泛的视网膜色素上皮和脉络膜毛细血管萎缩。但随着眼底萎缩逐渐加重，视网膜结晶样的沉积逐渐减少[12]。

④单眼RP，在临床及文献报道中极少见，自1865年Pedraglia报道第1例单眼RP以来，已有100余年的时间，但据不完全统计，至今单眼RP的病例报告近百例，国内也有随访15年以上且仅单眼患病的病例报道[13]。但业内仍不清楚单眼RP的本质及其与典型的RP表现的关系。1952年，Franois提出诊断单眼RP必须满足的标准：(1)患眼具备原发性视网膜色素变性的全部典型表现，包括功能上的改变，如夜盲、视野进行性缺损、ERG异常及典型的眼底形态改变。(2)另1只眼不具有RP的症状，且ERG表现正常。(3)随诊5年以上，以排除另1只眼延迟发病的可能。(4)排除炎症等其他原因引起的患眼表现。但该标准至今仍有部分争议，多数人认为单眼RP除了以上标准，多数患者表现为无家族遗传病史，且多成年发病等特点[14]。

⑤血管闭塞型RP，是近年来眼科医师逐步认识的一种疾病,其视网膜血管进行性闭塞可能是原发性RP的合并表现或是RP的表现型之一。国内外少见类似的病例报告，单眼或双眼视网膜血管已完全闭塞的患者,较易诊断;双眼血管未完全闭塞的患者,常误诊为无色素性RP。王光璐[15]等为了分析其临床特点及预后情况，共收集了国内18例(36只眼)诊断为原发性RP合并视网膜血管进行性闭塞患者，观察结果显示：在视网膜血管改变不明显处，视网膜色素上皮萎缩已很明显，血管闭塞程度并不完全与视网膜色素上皮萎缩同步。视网膜血管荧光素充盈达后极部且视力尚好的患者，ERG检查a、b波均为无波型或近无波型。这些均难以单纯用血管闭塞解释。而这些患者的临床表现有视盘萎缩、视网膜血管变细、广泛视网膜色素上皮萎缩、ERG显示a、b波为无波型或近无波型，且患者多有夜盲史，既符合原发性RP的临床表现，又具有血管闭塞的自身特征，统计发现常发生于45～ 50岁的中年人, 男性多于女性,多双眼发病,病变部位可不对称。

2.综合征型视网膜色素变性(syndromic retinitis pigmentosa, SRP)

指患者除了眼部表现以外还有全身其他症状，以综合征的形式表现。约占RP患者总体的20%～30%[2]，目前认为这些综合征中表现出的视网膜色素变性，其发病机制与NSRP相似。通常为常染色体隐形遗传模式[16]，综合征型目前报道有30多种，主要形式有两种：Usher’s综合征和Bardet-Biedl综合征，故下文仅对这两类进行深一步探讨。

(1)Usher’s综合征( usher syndrome,USH)，又称遗传性耳聋-视网膜色素变性综合征，属于常染色体隐性遗传模式，1858年，现代眼科学的奠基人、德国眼科医生Albrecht von Gr?fe首次描述了一个家族中聋哑合并RP的病例，并认为这两个症状之间有关联；1914年，英国眼科医生Usher对此病进行了大规模的病例研究工作，并首次提出该病与遗传有关[17]。临床表现为RP伴听觉障碍，伴或不伴前庭功能障碍。临床上以先天性感音神经性聋、渐进性视网膜色素变性导致的视野缩小及视力障碍为主要表现, 占SRP的20%～40%[2]，据国外统计结果，全世界USH发病率约为3～6/100000。截止2013年，已被追踪到的USH致病基因有10种[17]，

Smith RJ[18]、Seeliger MW[19]等根据听力丧失的程度将其分为三型：USH1:先天性重度或极重度非渐进性耳聋，随有青春期前出现的共济失调和运动、智力发育迟缓，视网膜色素变性、白内障、视力下降等症状；USH2: 先天性中重度非渐进性耳聋，但前庭功能正常, 20～30 岁出现视网膜色素变性症状；USH3: 成人期渐进性耳聋, 偶可伴前庭功能减退, 视网膜色素变性发生年龄不确定。

USH 中以 USH2 最多见，USH2A基因是USH2型的主要致病基因[20]，USH2A基因的突变是RP伴或不伴有先天性感音神经性听力损害的重要原因，Pierrache LH等[21]通过研究基因型与表型的相关性，对比USH2和非综合征性RP患者的视觉预后表明：大多数50岁以上USH2患者有严重的视力障碍，而且比NSRP患者会更早的出现视觉功能下降，并且有更高的视觉障碍风险，USH2A蛋白功能的完全丧失会诱发USH2，但是部分残存的蛋白功能则会导致伴或不伴有听力丧失的RP疾病。

(2)Bardet-Biedl综合征(Bardet-Biedl Syndrome,BBS)，是一种罕见的累及全身各系统的常染色体隐性遗传疾病，由Georges Bardet 和Arthur Biedl最先对其报道而得名。BBS在SRP中占5%～6%[22]，据统计，BBS在北美和欧洲的发病率约为1/160000～1/125000，发病多具有家族性和地域相关性。临床表现包括RP、躯干肥胖、智力低下、肾功能异常、多指/趾畸形和生殖腺发育不全六种主要症状，伴或不伴有共济失调、高血压、心血管异常、言语障碍、听力损失、肝纤维化、代谢性缺陷和高糖尿病发病率等次要症状。若出现四个及以上主要症状，或者三个主要症状加上两个次要症状就可以诊断鉴别该病。据报道，BBS具有广泛的遗传异质性，至目前为止，19个BBS相关的基因已被确定并映射到不同的染色体上，包括BBS1、BBS2,、BBS3 (ARL6)、 BBS4、 BBS5、 BBS6 (MKKS)、BBS7、BBS8 (TTC8)、 BBS9 (PTHB1)、 BBS10、 BBS11(TRIM32)、 BBS12、 BBS13 (MKS1)、 BBS14 (CEP290)、BBS15 (C2ORF86)、 BBS16 (SDCCAG8)、 BBS17(LZTFL1)、 BBS18 (BBIP1) 和BBS19 (IFT27)，而其中除了BBS15目前还不能确定以外，其他的18个基因都能在RP中表达[23]，且能解释约70%的BBS发病[24]。RP属于BBS主要症状之一，临床发病较BBS患者出现先天性静止性夜盲等症状时间要晚，但是却使得90%的BBS患者在成年前发生严重的视觉障碍，甚至在20岁之前失明。

目前的研究结果表明，对于与基因和遗传相关的RP，治疗只能延缓其视力丧失不能根治；而对于外界因素等引起的继发性RP，积极寻找病因就有望预防和延缓RP的进程或防止失明。四大技术体系(视网膜移植、视网膜假体植入、药物治疗和基因治疗)的建立，使得人类对于RP的治疗有望取得可喜的进步。因此，面对RP繁琐的分类及其复杂的临床亚型，作为接诊患者的眼科医生应该要学习相关的遗传学及分类知识，学会进行家系分析和家谱绘制，分清患者的疾病类型为实现个体化的治疗提供可能。

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(收稿：2016-09-08)

Research progress in classification of retinitis pigmentosa

XingYiqiao,HuangRong.

DepartmentofOphthalmology,People’sHospitalofWuhanUniversity,Wuhan,Hubei430060; ,LiMin.DepartmentofOphthalmology,People’sHospitalofGuangxiZhuangAutonomousRegion,Nanning,Guangxi530000,China

Retinal pigmentosa (RP) is one of the most common genetic blinding retinal diseases. In recent years, with the development of gene therapy and retinal transplantation in animal experiments, RP has become one of the most promising genetic diseases that could be cured through gene therapy. Because RP is highly sporadic and clinically heterogeneous, there is no standard guidelines in its classification and diagnosis. This paper reviewed recent domestic and international literatures to discuss RP classification and related knowledge, to explore clinical subtypes of RP and its epidemiology, and to improve clinical diagnosis and individual treatment.

Retinitis pigmentosa; Classification; Genetics; Epidemiology

10.3969/j.issn.1006-8422.2017.02.025

国家自然科学基金(编号81460087、81560166、81660161、81660168)

430060 武汉大学人民医院眼科(邢怡桥、黄蓉)；广西壮族自治区人民医院眼科(李敏)

李敏(Email:limin00899@163.com)