分散片研究进展

黄大福

（浙江省乐清市第五人民医院药剂科，浙江 温州 325615）

分散片研究进展

黄大福

（浙江省乐清市第五人民医院药剂科，浙江 温州 325615）

通过对处方里崩解剂的探讨、粘合剂和其他配料与制作方式对分散片分解功能的作用，所能到达增加难溶性药物对生物应用程度，并且用非常少的剂量表现出强大的治疗效果，能够达到减少药物对毒副作用的方针。同时加强我国对分散片的研究的进一步深入。

粘合剂；辅料；分散片；崩解度

分散片是能在水中能够快速分解并且能平均分布的一种片剂。它也是能够为了连结片剂与液体制剂之间的长处并且能够对减少它的弊端研发出的一种新型剂型。和普通片剂相比较、胶囊剂等一些凝固体制成的药物，分散片具备了服用相对简便、分解比较快速、摄取速度较快与对生物应用程度比较高等等特性。它制作方式简单（分散片除了须要运用质量非常好的崩解剂或者溶胀性辅料外，可以参照制作方式相对容易的方式进行制作）、服用方法简单（能在水中散开之后用吞服、嚼服等方法服用，比较适宜于老人和孩子和其他一些吞咽困难患者服用）。能够对药物减少一些副作用、增加药物生物应用程度等长处。海外现在已经面市的有雷尼替丁等十多种种类的分散片[1-2]，关键聚集在对胃肠道有刺激效用的非甾体消炎止痛药等药物。本国发表的分散片有罗红霉素等十多种[3]。本文中介绍了分散片的处方和工艺特性。

1 分散片的处方研究

鉴于分散片在水中须要快速分解成微小颗粒，而且能够产生出均和的混悬液，所以也表现出了普通片和它在处方策划里最大分别。

1.1 崩解剂

崩解剂的种类分别和应用数量对分散片的溶解效果和崩解是至关紧要的，所以这也是最先要考虑的要素。通常需要采取的崩解剂溶胀度大于5 ml/g[4]，比较常见的有羧甲基淀粉钠（CMS-Na）、低取代羟丙纤维素（L-HPC）[5]、交联羧甲纤维素钠（cCMC-Na）、交联聚乙烯吡咯烷酮（PVPP）等。

1.1.1 用量

要在起初想到崩解剂的品种对片剂崩解活动起到的作用，尽管是完全一样的崩解剂，不同的用量也能让分散片的崩解行为出现完全不一样的功效。贾燕等[6]探究了CMSNa使用数量对于法莫替丁分散片崩解的作用，实践证明，CMS-Na的数量是1%～2%的时候对片剂崩解的作用没有特别明显；3%～7%时可显著加速崩解，8%～10%竟然延长了崩解。若是部分分散片处方中CMS-Na 用量太大，则可能会干扰片剂的崩解，可以认为混合崩解剂可以和其他的崩解剂以适宜的比例配制，既能达到需求的用量也可以表现CMS-Na的快捷崩解机能。

1.1.2 联合应用或替换[7]

当崩解剂应用数量非常多或者成本很高的时候，可以使用多种崩解剂组合使用。例如一：可以把PVPP与CMCNa按照一定比例合用替换单独用PVPP，也能同样得到很好的速崩功效。比如二：使用Vivas tar?代替PVPP，其崩解功效好过CMS-Na、L-HPC并且价格只有PVPP的1/4[8]。

1.1.3 如何选择优化方法

由于药物的物理及化学特性完全不一样，崩解剂和它混杂所生成的颗粒质地、片子外表、吸湿等物理性质也完全不一样，为了组合成最优的处方方案，通常会用分散片的分解时长、混悬性或平均性、溶出等行为检测目标应用正交、均匀等策划方案[9-10]挑选崩解剂的品种和最好的调配和用量。如果因为素间的关联性比较多的时，应该选择使用形式辨认法等优化[11]。吕竹芬等[12]用溶解速度、分布平均性为目的以正交实验开始选择溶胀性配料和崩解剂的种类。杜青等[13]选择正交试挑选取出吲哚美辛肠溶分散片的处方和制作方法，它的溶解时间为（33±3）s，在人工肠液中的分解的速率显然高于市售肠溶片及胶囊很多。

1.2 粘合剂

部分药物自己就具有粘性，只要加点液体把它的粘性诱发出来就可以，此类辅料也可叫润湿剂。其中最经常用到的就是乙醇与水。部分药物自己本身就和辅料混合之后由于缺乏黏度或者黏度相对小，因此选择选使用CMC、聚乙烯吡咯烷酮（PVP）与HPMC等喜水性聚合物的稀醇或水溶液作为粘合剂，PVP是其中通常最常使用的。利用PVP做粘合剂制作出来的颗粒外观亲水性会相对比较大，制作成片剂后水分相对容易渗透片芯这样能够让它快速分解溶出。但是粘合剂的使用的数量也是非常考究的，若用量太少制成的颗粒比较松散，压片时容易造成裂片；若用量太大，粘性太强制成的颗粒比较紧，容易造成崩解缓慢，药物很难溶解出来。所以制作的时候也应该思量粘合剂的适当构成和比例，这样对分散片的崩解有一定的好处。

1.3 其它辅料

现在很多的助流剂中添加微粉硅胶，其作用不光增加了颗粒及粉末的流通性，还使硅醇基拥有较强的亲水性，进而使片剂更便捷的充足渗透水分，也可进一步的加快难溶性药物的溶解速率。为此，想要更深入的加快药物的溶解速率一定要补充表层的活性剂，例如磺基丁二酸二辛酯钠（DS）和十二烷基硫酸钠（SLS）等。通常分散片在水里溶解或分离以后服用，为降低用药时候的砂砾感，通常在填充剂中补充水溶性较好的甘露醇等改良口感。因此选择适当的填充剂可以让崩解剂出现协同效应，通常使用溶胀性比较不错的填充剂，例如处理琼脂和微晶纤维素（MCC） 等。不过因为填充剂会由于型号的不同、制造商不相同等因素对崩解也会产生不同的作用。譬如方晓玲等人[14]选择用MCC作填充剂，对比日本生产的PH101、102、 301和国内生产PH102对分解的作用。结果表明4种MCC的溶出对药物有明显的区别，单独使用日本生产PH301与PH101的处方里面，药物溶出速度非常快，在2 min内溶出超过95%；但是单独使用国内生产PH102和日本生产PH102的处方硬度相对比较差，低于预期硬度的（6 kg）。

2 分散片的制备工艺研究

2.1 药物预处理

有一些药品吃起来会苦涩或者挥发出臭的气味，如果直接制成分散片会让人无法忍受，所以开始之前要把药品和水分散型粘合剂或者其他的包衣材料混合包裹后再进行稀释剂混匀压片。一般情况下药物要先展开微粉化处置，让其粒径在100 mm以内。但是有些时候会出现一些差错，比如随着一些微小药粉粒子的比表面积扩大，粒子会被一同进行重新组装，会制约到药物的溶解率。与水不相溶的原药大部分会处于结晶态，片剂在水里被分解后药物不能尽快的融化成分子状态，进而会影响到药物的摄取和分解。在遭遇这种情况的时候可以在制作片剂片以前，把亲水性配料和不溶或者难溶性药品和全部放在一同研磨，就能够使结晶态原药转变成为非结晶状态，还能够组织粒子的汇集增强粒子表面润湿性，有效的对药物溶出度进行了增长[15]。分散片不但须要分解快速，溶解也要更加快速。许多种类的分散片虽然分解速度比较快速，但是它的溶解速度相对要较慢一些，即使尽管增加了表面活性剂比如SLS、DS、PEG6000 等但是也仍然未能得到比较有效的改善溶解速率。在这样的状况中，可以优先思考预先把原药制造分为固体分散体。卢丹等[16]采取溶剂法把硝苯地平原药和PVP K30按1∶1～1∶5的比例溶解在95%乙醇，制造成为固体分散体，在能够通过不增加高性能崩解剂的情况下MCC和淀粉进行混合压片，20 min的溶出就能实现达到73.7%。

2.2 粉末直接压片

当辅料和原药混淆平均之后，压缩性和流动性如果能够更好，如果在增加一定剂量的助流剂例如滑石粉和微粉硅胶之后也能取得比较出色的流动性，就可以极力选用粉末直接制作压片。因为这种方法制作流程非常简便，制造出来的分散片的崩解速度也会更快。

2.3 湿法制粒法

通常须要通过湿法制粒获得的湿颗粒低于1 mm（18目）、干颗粒低于0.6 mm（30目）。如果使用流化床一步制造颗粒粒，可以大大增加颗粒的品质，制造出的片子可以更好的分解、溶解。

2.4 硬度

应当让分散片在最短时间里以最快的速度来分解与溶解，因为片剂的硬度要远高于普通片，要保证其有充足的孔隙度来加速分解，可是为了让其表层保持光洁度并防止吸潮，要采用一些办法来对薄膜包衣，这就要求片剂一定要拥有一定的硬度。所以，要反复推敲各种辅料和压片之间的压力的搭配，从中能够获取到崩解速度与硬度都能够满足要求的分散片。阿基业[17]对法莫替丁分散片的硬度以及其对崩解和溶解的作用展开调研，实验结果显示，当硬度在3.0～7.5 kg时，对崩解和溶出的功用不是特别大；当硬度相对比较大（9、10.5 kg）时，则崩解的速度放缓，溶解会相对缩短。

3 质量标准

分散片除了须要契合普通片的品质准则之外，参照英国药典要求[18]，在19～2l℃水中的时候应该在3 min以内彻底分解。同时要对分解之后的均匀性或者混悬性实施实验：取2片分散片，放在l00 mL20℃水里面，等它彻底分解以后倒入710 mm孔径的筛网上，分散颗粒要彻底经过筛网。

4 展 望

看分散片制剂自身，分散片对药物并没有特别的需求。但是在制造分散片的时候应该仔细采取相应的种类。当今我国许多抗生素类分散片在国内上市，抗生素用分散片用药，可以防止应为生理因素对它分解的作用，在有些标准上增加了对生物的运用程度。但是这些药物的掩味和矫味还需要进一步的改善。我国和分散片相关的专利和文献着重在药分散片的制作。由分散片制作对于它的生物使用度有没有增加，能不能扩充病人对服药的顺从性，还要再进行下一步的研究。对于那些不需要快速作用和释放时间对治疗效果作用不显著的药物，制作诚分散片或者别的剂型要权衡他的经济效益比。

鉴于分散片能快速平均分布的特质，对须要迅速有效的药物相对适宜。例如降糖药那格列奈制成分散片[19]后，分解时间小于3 min，能有效的快速调节血糖。Dowson AJ是一种由分散片制作医治偏头疼的药物，得到患者喜爱。Sumiya是把盐酸可乐宁制作成为分散片，作用于前驱麻醉剂，在服用90分钟后进入手术室，更容易被患者接纳。

通过提高难溶性药物的生物应用度，用微小的剂量展现出巨大功效，减少药物的毒副作用是开发分散片的重要方针。国内研制的分散片种类稀少，能进入市场的更寥寥无几。分散片的研究还须要更加深入的研究。如果使用新型崩解剂和稀释剂照速崩制剂的计划思思维造出摄取快、生物使用度比较高的中药（速释）配方，这会使国内的中药研发与建设形成巨大意义。

[1] 黄胜炎.分散片进展[J].中国药学杂志,2012,27(4):226-228.

[2] 黄胜炎.口服固体速释制剂及其制备技术[J].中国医药工业杂志,2000,31(2):84-86.

[3] 陈 鹰,匡长春,宋 埃,等.分散片的研究与应用[J].中国药师,2001,4(1):62-64.

[4] 李 眉.分散片在新药报批药学部分存在的几个问题[J].中国新药杂志,2009,8(12):794-796.

[5] Bi Y,Sunada H,Yonezawa Y,et a .Preparation and evaluation of a compressed tablet rapidly disintegrating in the oral cavity[J].Chem Pharm Bull(Tokyo),2016,44(11):2121-2127.

[6] 贾 燕,许伟明.法莫替丁分散片的研制[J].中国医药工业杂志,2009,30(6):251-252.

[7] 雷同康.分散片的处方与工艺[J].中国医药工业杂志,2009,30(2):87-90.

[8] 谢称石.几种新型辅料在萘普生分散片中的应用[J].江西中医学院学报,2001,13(2):75.

[9] 高春花,周玉贵,李洪波.阿奇霉素分散片中崩解剂的选择与组合[J].中国医药工业杂志,2001,32(12):542-543.

[10] 王必明.利巴韦林分散片的制备[J].中国药师,2001,4(6):425-427.

[11] 黄 虹,潘国纬.均匀设计和模式识别法优化快速搅拌制备冲剂的工艺[J].中成药,2015,17(11):1-2.

[12] 吕竹芬,刘毓文,张 蜀.尼美舒利分散片的研制[J].广东药学院学报,2009,15(2):86-88.

[13] 杜 青,郑 宁,孙 鹏,等.吲哚美辛肠溶分散片的制备及性质探讨[J].中国医药工业杂志,2002,33(12):595-597.

[14] 方晓玲,杨 敏,穆尼拉,等.几种新型辅料在速释片剂中的应用[J].中国医药工业杂志,2000,31(6):257-259.

[15] MossaMA,Osman AM,El-sayed M,et al.Distribution and toxiacity of 5-fluorouracil after intraperitoneal and anal submucosal administration [J].J Pharm Belg,1992,47(2):129-134.

[16] 卢 丹,尤孝庆,许美蓉.速释硝苯地平片的研究[J].中国现代应用药学杂志,1998,15(4):32-33.

[17] 阿基业.法莫替丁分散片的崩解和溶出度研究[J].中国医药工业杂志,2001,32 (6):254-255.

[18] 英国药典.2011.

[19] 秦 华,金 华.新型2型糖尿病治疗药那格列奈[J].中国新药与临床杂志,2006,01.

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ISSN.2095-8242.2017.47.9289.03

本文编辑：吴玲丽