二类体外诊断试剂许可事项变更注册法规解读之二：未涉及临床试验变更情况汇总

李风梅，李晓莹

（广东省食品药品监督管理局审评认证中心，广东 广州 510080）

前期文章已将涉及临床试验的常见情况进行汇总，如1）抗原、抗体等主要材料供应商变更；2）检测条件、阳性判断值变更；3）增加预期用途变更。在此基础上，本文主要对未涉及临床试验及不属于许可变更范畴的常见申报情况进行汇总分析。

1 变更情况汇总

1.1 修改产品技术要求/说明书[1-3]。

1.1.1 对产品说明书和/或技术要求中文字修改，不涉及内容修改。

例：按新版《体外诊断试剂说明书编写指导原则》的要求，将“主要组成成份”变更为“主要组成成分”。

针对此种变更，应提交：1）产品说明书和/或技术要求更改情况说明。2）变更前、后技术要求、说明书对比表。

1.1.2 变更产品性能指标，根据具体情况提交资料。

1.1.2.1常见性能指标“精密度、准确度、批间差”变更。

例：精密度/批间差由“CV＜10%”提高到“CV＜8%”。

针对此种变更，应提交：1）研究评估资料。2）变更前后技术要求和说明书变化对比表。

1.1.2.2降低精密度、准确度、批间差。

例：精密度/批间差由“CV＜8%”调整到“CV＜10%”，仍满足现行行标要求。

针对此种变更，应提交：1）分析评估资料。2）产品降低标准后，仍满足临床需要的证明性资料。3）变更前、后技术要求、说明书对比表。

1.1.3 性能指标“分析灵敏度”变化，根据具体的检测物质而定。试剂“分析灵敏度”变化，产品本身不发生变化，仅为企业提高自身产品要求。

例：肌酐测定试剂，分析灵敏度由“0.5 mg/mL”变更为“0.2 mg/mL”，其他指标未发生变化，同时声明产品本身未发生任何变化。

1.1.4 性能指标未变化，试验方法发生变化。性能指标未变化，试验方法操作要求提高。

例：线性范围的检验方法，稀释浓度由“5个点”变更为“7个点”。

针对此种变更，应提交：1）分析评估资料。2）变更前、后技术要求及说明书对比表。

1.2 变更包装规格

包装规格的变更仅限定于产品的体积、容量发生变化，其他特性应与变更前保持一致。

例1：产品包装规格由“50mL/瓶”变更为“50mL/瓶、100mL/瓶”。

例2：增加配套质控品/校准品，可按产品包装规格的变更进行申报。

针对此种变更，应提交：1）变更前、后技术要求、说明书对比表、标签样稿（如涉及）。2）变更后包装规格与已上市包装规格如存在性能差异，应提交变更后包装规格的分析性能资料；若无差异，应提交二者不存在性能差异分析资料。

1.3 变更适用机型。

变更应与使用变更后适用机型分析评估资料一致，不能出现覆盖适用机型（各机型仅颜色/操作软件差异除外）的情况。简而言之，每个新增适用机型均应有相应的分析评估试验相支持。且变更后适用机型的实际反应体系（加样量/试剂量/反应时间/反应温度等）应与原机型保持一致，否则应参照前期文章所述进行临床试验。

例：适用机型由“PA-100”变更为“PA-100、PA-200”。

针对此种变更，应提交：1）新适用机型分析评估试验资料。2）变更前后技术要求、说明书对比表以及标签样稿（如涉及）。

1.4 变更产品储存条件和/或有效期。

此处提到的有效期与注册证载明的“产品的储存条件及有效期”相对应，可包括产品的实时、开封、运输等有效期时间的变化，也可对产品储存的条件进行变更。当储存温度范围较宽时，需对温度范围进行分区域验证。

例1：产品储存条件由“2～8℃”变更为“2～30℃”，稳定性研究建议将“2～30℃”进行分段“2～10℃”、“10～20℃”、“20～30℃”等多个温度区域进行试验。

例2：变更产品运输稳定性。

运输过程对产品的性能可能会有影响，建议企业将运输后的产品，同时进行实时稳定性的研究。运输条件可以和实时储存条件不同，企业可根据试验研究的实际情况分开描述。如描述为“1）生产后2～8℃可保存12个月。2）该产品2～30℃运输后，可在2～8℃放置6个月。”。

针对此种变更，应提交：1）产品稳定性研究试验资料。2）变更前后技术要求、说明书对比表及标签样稿。

1.5 其他可能影响产品有效性的变更

应当依据产品变更情况，提交变更对产品性能产生的影响试验资料（如涉及）。

例：主要组成成分变化

如：增加校准品、质控品，可按包装规格的变更申报。提交资料的要求详见上述“变更包装规格”内容。

2 以下不属于上述规定变更申请事项[4-5]

2.1 基本反应原理改变。

例1：原产品原理为竞争法，现申请变更为双抗体夹心法。

例2：原产品为比浊法，现申请变更为化学反应显色原理。

2.2 阳性判断值改变，具有新临床诊断意义。

例：常规C反应蛋白试剂，分析灵敏度提高，变为超敏C反应蛋白，应按首次申报。

2.3 其他影响产品性能的重大改变。

2.3.1 抗原/抗体的属性、性状发生变化。

例：羊抗鼠抗体变更为鼠抗兔抗体，或者液态抗体变化为冻干粉抗体制剂。

2.3.2 性能指标“分析灵敏度”变化，可能涉及到新的临床意义的。

例：常规C反应蛋白试剂，分析灵敏度提高，变为超敏C反应蛋白。

2.3.3 性能指标未变化，试验方法变化，可涉及到产品反应体系。

例：试验方法中检测吸光度的波长均由“560 nm”变更为“450 nm”，试剂整个检测体系均发生变化。

2.3.4 主要组成成分发生变化。

例：当产品组成成分由“液体型”变更为“冻干粉型”时，涉及到产品的“主要组成成分”、整个反应体系、产品设计研发及生产工艺变化。

3 讨 论

本文依据《体外诊断试剂注册管理办法》、《体外诊断试剂临床试验技术指导原则》、《体外诊断试剂说明书编写指导原则》及《国家食品药品监督管理总局关于发布体外诊断试剂注册申报资料要求和批准证明文件格式的公告（2014年第44号）》等一系列新法规的相关要求，针对省内二类诊断试剂许可变更注册在审评中遇到的一些简单不涉及临床试验及不属于许可变更的常见情况进行汇总。

该文章与前期涉及临床试验的法规解读之一文章研究内容相辅相成，两篇文章内容相结合，可构成对《许可事项变更申报资料要求》整体法规较为完整的理解和分析。从而使相关审评人员能够更加深入地理解二类诊断试剂许可变更注册的诸多类型，明确各种变更类型提交申报资料的要求，以更好地把握注册审评的工作尺度。希望通过上述总结内容，为相关生产企业的产品注册工作提供一定的指导作用。

[1] 《体外诊断试剂注册管理办法》国家食品药品监督管理总局令第5号.

[2] 《关于发布医疗器械产品技术要求编写指导原则的通告》国家食品药品监督管理总局令第9号.

[3] 《体外诊断试剂说明书编写指导原则》国家食品药品监督管理总局令第17号通告.

[4] 《体外诊断试剂临床试验技术指导原则》国家食品药品监督管理总局令第16号通告.

[5] 《国家食品药品监督管理总局关于发布体外诊断试剂注册申报资料要求和批准证明文件格式的公告(2014年第44号)》.