安非他酮的抗抑郁和抗疲劳效应

喻东山

·学术天地·

安非他酮的抗抑郁和抗疲劳效应

喻东山

对安非他酮的抗抑郁和抗疲劳效应进行综述。

安非他酮； 抗抑郁； 抗疲劳

安非他酮是一环抗抑郁药，文拉法辛是二环抗抑郁药，阿米替林和氯丙咪嗪是三环抗抑郁药，而马普替林和米氮平是四环抗抑郁药。抑郁症患者5-羟色胺(5-HT)、去甲肾上腺素(NE)、多巴胺(DA)能低下，安非他酮主要阻断DA和NE回收，增加DA和NE能传导，发挥抗抑郁作用；至少用药4周才达最大疗效。安非他酮有3种口服剂型，即释剂(IR)每日服3次；持续释放剂(持释剂，SR)，每日服2次；缓释剂(XR)/调节释放剂(调释剂，XL)，每日服1次；3种剂型等效[1]。主要用于治疗抑郁症，尤其是治疗伴有疲劳的抑郁症效果好。

1 重性抑郁障碍(MDD)

1.1 安非他酮即释剂 6周随机双盲临床试验[1]证明，安非他酮即释剂治疗中～重度MDD成年患者的有效率和缓解率显著高于安慰剂。给予500多例中～重度MDD成年患者服安非他酮即释剂6～13周，其抑郁/焦虑症状显著减轻；与氟西汀、去甲替林、阿米替林、多虑平和曲唑酮一样有效[1]。

1.2 安非他酮持释剂 8周随机双盲试验给予1 400例中～重度MDD成年患者服安非他酮持释剂，有效率高于安慰剂[1]。汇集分析发现，安非他酮持释剂治疗第6和8周，改善焦虑症状比安慰剂显著为多[1]。与选择性5-羟色胺回收抑制剂(SSRIs)治疗相比，6～16周的随机对照研究发现，安非他酮持释剂治疗中～重度MDD成年患者的效果与舍曲林或氟西汀无显著差异；治疗中～重度MDD老年患者的效果与帕罗西汀无显著差异[1]。安非他酮持释剂治疗8或16周后患者的汉密尔顿焦虑量表(HAMA)评分改善值与舍曲林无显著差异[1]。一项为缓解抑郁而进一步选择治疗(STAR*D)的大型随机多中心试验[1]结果显示，给西酞普兰难治或不能耐受的门诊MDD患者换药为安非他酮，其缓解率与换成舍曲林和文拉法辛缓释剂的相似；给服西酞普兰难治或不能耐受的门诊MDD患者强化治疗，加服安非他酮持释剂(平均268 mg/d)或丁螺环酮(平均41 mg/d)14周，结果加服安非他酮组的生活质量比加服丁螺环酮组高。

一项52周研究[1]发现，中～重度MDD成年患者服安非他酮持释剂150 mg 2次/d(n=210)，抑郁症状复燃率比安慰剂(n=213)显著为低(37%∶52%)[1]，抑郁症状复燃的中位数时间比安慰剂显著为长(44周∶24周)，其中头8周就比安慰剂改善了生产力[1]。第20周始预防抑郁复燃就比安慰剂有优势，这种优势一直持续到研究结束。

1.3 安非他酮缓释剂 给与中～重度MDD成年和老年患者服安非他酮缓释剂或安慰剂的6项试验中，2项证明安非他酮缓释剂改善30项抑郁症状自评问卷或Montgomery-Asberg抑郁评定量表(MADRS)总分比安慰剂有效[1]。与服用艾司西酞普兰比较，中～重度MDD成年患者服安非他酮缓释剂8周后，两组的汉密尔顿抑郁量表-17项版(HAMD-17)总分改善差异无统计学意义[1]；两项研究给中～重度MDD成年患者服安非他酮缓释剂150～450 mg/d或文拉法辛75～225 mg/d治疗，发现安非他酮缓释剂改善MADRS总分或HAMD-17总分与文拉法辛缓释剂无显著差异[1]；但第3项研究认为，文拉法辛缓释剂优于安非他酮缓释剂。Maneeton等(2013)再分析指出，在抗MDD方面，文拉法辛≥安非他酮≥SSRIs。

理论上讲，抑郁症患者的5-HT、NE、DA能低下，以5-HT和NE低下为主，DA低下为辅；文拉法辛通过阻断回收而增加5-HT和NE能，增加5-HT与NE之比为30∶1，而安非他酮通过阻断回收而增加NE和DA能，增加NE与DA之比为1∶0.8。总体看来，文拉法辛比安非他酮更触及抑郁症的核心机制，故更有效。

1.4 综合疗效 抑郁改善>50%定义为有效。当安慰剂有效率很高时，抗抑郁药之间的有效率不易显出统计差异，就像是考题太容易，难以考出学生水平的差别一样，故安非他酮的有效率与其他抗抑郁药无显著差异，不代表它们之间无差别，安非他酮抗抑郁疗效是中度的。

缓解定义为抑郁症状完全消失，HAMD-17≤7分。服安非他酮8周的缓解率为35%～40%。美国(1989)和一些欧洲国家已批准安非他酮持释剂和缓释剂治疗MDD，安非他酮和SSRIs一样，是轻～中度抑郁症的一线治疗药物。给与西酞普兰难治或不能耐受的非精神病性MDD患者改服安非他酮的缓解率为25%，故SSRIs难治性抑郁症可换为安非他酮治疗。

中度但一致的证据支持，安非他酮联合SSRIs对单用其中一种难治性抑郁症的有效率为40%～83%。这种联合比换成其他抗抑郁药有效。尽管美国食品药品管理局未批准安非他酮联合其他抗抑郁药治疗MDD，但在临床实践中，安非他酮经常联合SSRIs或5-羟色胺和去甲肾上腺素双回收阻断剂(SNRIs)抗抑郁治疗或减轻其性功能障碍。在联合期间，安非他酮的剂量范围是75～450 mg/d，常用为150～300 mg/d， 300mg/d比150 mg/d以下有效，常规服用比必要时服用有效。

Nasr等(2014)做了回顾性图表分析，用安非他酮(n=83)或阿立哌唑(n=70)强化抗抑郁药治疗，用抑郁症状快速问卷评价，结果安非他酮组的缓解率低于阿立哌唑组(33%∶50%)。两组都显著改善悲哀感、注意、自我价值和兴趣，其中安非他酮组对多睡和精力水平有更多的改善，而阿立哌唑组对入睡困难和自杀想法有更多的改善。

1.5 对不同种类抑郁症的治疗

双相抑郁：美国精神科医生统一指导指出，安非他酮可用于双相抑郁、快速循环性双相抑郁、抑郁性躁狂中残余的抑郁、双相抑郁的维持治疗。Erfurth等(2002)资料提示，13例难治性和双相抑郁住院患者添加安非他酮治疗4周内，蒙哥利马抑郁评定量表(MADRS)评分改善>50%，无1例诱发轻躁狂或躁狂。Goren等提出，安非他酮<450 mg/d引起的躁狂概率很低。

季节性抑郁：3项多中心、安慰剂对照试验给1 024例季节性抑郁症患者(70%为女性)从9～10月份起随机服安非他酮调释剂300 mg/d或安慰剂，起始量150 mg/d，1周后增为300 mg/d，除非医生认为患者不能耐受300 mg/d， 80%患者最终剂量为300 mg/d。随访至次年春季，中断治疗8周后观察其结果， MDD复发则退出研究。这3项研究都证明，安非他酮组的季节性抑郁症复发率比安慰剂低：A研究是19%∶30%(P=0.026)，B研究是13%∶21%(P=0.049)，C研究是16%∶31%(P<0.001)，将3项研究的复发率转换成相对危险性，相对危险性降低44%。美国(2006)已批准安非他酮缓释剂预防季节性抑郁症。

γ-干扰素引起的抑郁症：γ-干扰素常用于治疗丙型肝炎和某些恶性肿瘤(如多发性骨髓瘤)而引发的抑郁症，安非他酮明显降低γ-干扰素，治疗这种抑郁症有效。但理论上，它也抵消了γ-干扰素的疗效。

悲哀:可不伴有传统的抑郁特征，例如，睡眠紊乱、兴趣减退或心境昼夜变化，只表现为注意不集中，用SSRIs和其他抗抑郁药(包括安非他酮)有效。其他：不典型抑郁症对拒绝敏感、倾向回避社交用安非他酮有效；安非他酮治疗产后抑郁症也有效。

2 疲劳

疲劳是一种持续的精疲力竭状态，且不能为休息所恢复。疲劳的患者终生和现患MDD、心境恶劣、惊恐障碍、慢性疲劳综合征和躯体疾病率高；引起疲劳的心血管疾病有充血性心力衰竭和心肌病；肺病有慢性阻塞性肺病和哮喘；内分泌疾病有糖尿病、库兴氏综合征、肾上腺皮质功能不全和甲状腺功能减退；神经科疾病有多发性硬化和中风；感染性疾病有艾滋病、肝炎、单核细胞增多症和结核；结缔组织疾病有系统性红斑狼疮和关节炎；其他疲劳原因尚有贫血、营养不平衡、怀孕、绝经、恶性肿瘤和纤维性肌痛；精神药物、肌肉松弛剂、麻醉剂、抗高血压药和利尿剂也可引起疲劳[2]。故在治疗疲劳以前，应全面评价。

疲劳与抑郁互为因果，6个欧洲国家协作研究[2]表明，73%(n=1884)的抑郁症患者有疲劳感，女性比男性抑郁的疲劳为多[2]。MDD可残余疲劳症状，即使抗抑郁药维持治疗2～3年，有些患者还是感到疲劳。前瞻性研究[2]表明，有2周以上的不可解释的疲劳患者其终生MDD危险性是无疲劳者的11～28倍[2]。治疗>10年的MDD患者其疲劳能预示抑郁慢性化。

2.1 疲劳的机制 伏膈核的DA能是引起动力的关键区， DA不足则动力不足，导致快感和兴趣缺失、精神运动性阻滞； MDD患者的纹状体和扣带皮质前部的DA不足，引起疲劳所致的认知损害[2]。

中枢NE不足引起的疲劳：用选择性NE回收抑制剂(去甲丙咪嗪)比帕罗西汀和安慰剂改善运动性阻滞效果好，瑞波西汀是另一种选择性NE回收抑制剂，比氟西汀和安慰剂改善动力效果好[2]。

鉴于中枢DA和NE不足引起疲劳，安非他酮增加DA和NE，理论上能改善疲劳。

2.2 安非他酮治疗疲劳的疗效 以精力、愉快和兴趣减退为特征的MDD称阻滞性抑郁症；一项多中心随机对照研究给274例阻滞性抑郁症门诊患者服安非他酮缓释剂(n=135，300～450 mg/d)或安慰剂(n=139)治疗8周，安非他酮缓释剂比安慰剂改善了兴趣、愉快、精力和体力[2]。安非他酮缓释剂75 mg/d就开始改善疲劳，至少持续治疗了8～12周[2]。一般来说，阻滞性MDD倾向用安非他酮，而激越性抑郁症则倾向不用安非他酮。

与服用SSRIs的MDD患者(n=324)相比，服用安非他酮(n=308) 缓解者(HAMD-17≤7分)残余的疲劳症状明显减少(20%∶30%，P<0.002)[2]。

有报告1例MDD患者服1种SSRI治疗后部分症状改善，但有持续的疲劳感；加服安非他酮75～150 mg/d， 1～2周内这种疲劳感改善[2]。

其他拟NE和DA能抗抑郁药如氟西汀、文拉法辛、度洛西汀、舍曲林、瑞波西汀、单胺氧化酶抑制剂(MAOIs，如苯乙肼和经皮渗透的司来吉兰)和去甲丙咪嗪治疗MDD的疲劳最恰当[2]。

[1]Dhillon S,Yang L,Curran MP.Bupropion:a review of its use in the management of major depressive disorder[J].Drugs, 2008,68(5):653-689.

[2]Pae CU,Lim HK,Han C,et al.Fatigue as a core symptom in major depressive disorder:overview and the role of bupropion[J].Expert Rev Neurotherapeutics,2007,7(10):1251-1263.

210029 南京医科大学附属脑科医院

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