糖尿病肾病治疗进展综述

郝成伟，杨海霞，刘国良，张红香

（河北省磁县人民医院内分泌肾内科，河北，邯郸 056500）

1 糖尿病肾病概述

糖尿病肾病是糖尿病晚期的微血管并发症之一，也是最严重的糖尿病并发症之一。患者肾脏在糖尿病的影响下发生慢性病变，在晚期的糖尿病患者中有30～40%的发生率，也是糖尿病致死的主要原因之一。

当DN（糖尿病肾病）发生后患者肾小球变得肥大，肾小球基地膜开始增厚，系膜开始变宽，并随着病征的发展而逐步增厚、变宽，最终成为弥漫性肾小球硬化或肾衰竭的主要病理因素。

2 糖尿病肾病的病理机制及致病因素

2.1 葡萄糖转运体活性增强

患者患有糖尿病肾病时患者集体糖代谢异常，葡萄糖的跨膜转运生理机能受阻，系膜细胞表达错误会使过量的葡萄糖进入细胞，最终由细胞的糖代谢异常发展为全身性的糖代谢紊乱，从而使系膜基质合成量增加并加速肾小球的硬化速度。在使用糖尿病大鼠的试验研究中发现，GLUT1基因转染的大鼠系膜细胞在正常的糖浓度下也会出现过量摄入，通过大黄酸的使用能够拮抗转化生长因子的诱导表达，从而降低肾小球系膜细胞的增殖速度，最终有利于糖尿病肾病的防治。

2.2 多元醇途径的活化

醛糖还原酶是多元醇途径中最重要的限速酶之一。有研究表明多元醇途径的活化会增加糖尿病肾病的发生率，其机理如下：肾小球系膜细胞内山梨酸钾大量堆积进而导致肾小球向病变方向发展。

有医师在临床实验中总结了醛糖还原酶的激活规律：当患者长期处于高血糖状态时醛糖还原酶激活，从而引发上述的肾小球病变，最终演变为糖尿病肾病。

2.3 肾脏血流动力学

肾脏血流动力学改变是糖尿病肾病早期的特点之一，患者肾小球在高灌注、高压力和高滤过的状态下体积逐渐增大，毛细血管面积不断扩张，从而导致肾小球动脉扩张，肾脏内血流量在肾小球的内压增加前提下增加。而肾脏血流动力学改变后患者尿白蛋白代谢异常，而尿白蛋白是糖尿病肾病诊断的金标准。

2.4 蛋白质非酶糖基转化物

糖基化终末产物是人体在高糖环境下还原糖、蛋白质、脂质、核酸等有机物的氨基酸在非酶性生化反应中产生的代谢物。其能够改变人体蛋白质的结构和功能，从而影响脂质代谢、修饰核酸诱导应激功能等。因此，这种蛋白质非酶糖基转化物也是引发糖尿病肾病的重要因素之一。

2.5 氧化应激

氧化应激反应在糖尿病肾病的发生和发展过程中起到重要作用，是指机体内高活性分子产生过量或过低，过量的自由基会对生物膜脂质产生氧化作用，使细胞内蛋白质及酶变性，甚至导致DNA损伤，最终发展成为组织结构的整体损伤。糖尿病患者的机体长期处于高糖作用下，氧化应激强烈，患者肾脏组织内的不饱和脂肪酸受到高活性分子的共计产生类似丙二醛等物质，导致患者肾脏细胞膜层面的生理失衡。进而使患者肾脏处的血流动力学改变、糖代谢功能异常、多元醇通路活性化等情况发生，对患者肾脏尤其是肾小球细胞造成严重损害，加速肾小球纤维化，最终发展成为慢性肾衰竭。

2.6 遗传因素

临床统计表明遗传因素也是导致糖尿病肾病的一个重要因素。遗传因素并非导致糖尿病肾病的主导因素，但是遗传因素会增加糖尿病肾病的易感性。通过临床研究发现，ACE基因多态性与糖尿肾病的发生率有紧密联系。

3 糖尿病肾病治疗进展

3.1 使用醛糖还原酶抑制剂治疗

使用醛糖还原酶抑制剂能够抑制其活性，且该类药物的不良反应较少，如：非达司他等，能够使糖尿病患者神经电机理发生变化并迟钝肾小球系膜外周神经，从而起到延缓糖尿病肾病发展的作用。

3.2 使用药物联合阻断剂治疗

有研究表明发现过度表达的肾小球细胞内血管内皮生长因子和裂隙膜蛋白均处于低表达水平，这种情况下肾小球滤过屏障分子筛处于不完整状态，进而导致蛋白尿的产生。通过RAS系统阻断剂的使用可以降低炎性因素的影响，同时减缓肾小球的纤维化速率。医学临床研究表明，血管紧张素转换酶抑制剂，即常说的ACEI和血管舒张素受体拮抗剂（ARB）两种药物联合使用，在系统性的药物调解下，糖尿病肾病患者受到蛋白尿和肾小球基底膜损害的程度会降低，从而起到保护患者肾脏完整性的功能。

3.3 使用阿魏酸进行治疗

临床研究表明很多中药成分的提取物都具备蛋白质非酶糖基转化物抑制功能，抑制其活性，如葛根素等。Myoung医师在临床研究中发现阿魏酸能够降低高脂高糖环境下糖尿病慢性并发症的发生率。其作用机理大致如下，阿魏酸糖脂在蛋白质非酶糖基转化过程中起到抑制作用，降低该类代谢物的产生量，从而起到预防和治疗效果，且药效随着阿魏酸浓度的提升而提高。

3.4 使用抗氧化活性物质

使用糖尿病大鼠的实验中发现，使用天然的抗氧化活性物质制成的试剂能够一直氧化应激情况，减少高活性分子的产生，同时刺激机体原本的抗氧化酶的活性，保护细胞膜，从而维持细胞膜层面的生理平衡。在临床实验中从银杏叶中提取的黄酮酸苷和银杏内脂能够拮抗氧化应激，调节糖尿病肾病患者体内自由基水平，减轻肾小球基底膜损伤的同时减少蛋白尿的产生量，从而起到延缓糖尿病患者肾脏功能进一步恶化的有效成分，是一种值得在临床中使用的活性物。

3.5 使用基因方法进行治疗

Hitesh医生使用PCR扩增引物和限制性内切酶检测了印度西部糖尿病肾病患者体内对抗氧化应激的歧化酶基因，结果发现人体基因内的Ala-9Val和Val6Ala基因多态性与糖尿病肾病之间有紧密联系。这主要是由于人体基因上有与糖代谢相关的酶的相关基因，该类基因存在缺陷会影响到与糖代谢的酶和细胞膜表面蛋白的转录、翻译过程，从而使人体处于糖尿病肾病的易感状态。关于遗传因素与糖尿病肾病的发病机制之间的联系仍需要进一步的研究来确定，因此对于易感性的治疗尚无有效的治疗方案。

3.6 使用胰激肽原酶治疗进行治疗

胰激肽原酶治疗糖尿病虽然也无法彻底的根治糖尿病肾病，但是其可以在临床当中取得良好的临床效果。糖尿病肾病的主要特征表现为高血糖、高血压，长期糖尿病患者其血管会受到压迫导致血管窄小，长期糖尿病患者血液粘稠、血管脆弱，血管长期遭受压迫如不采取有效的治疗会有生命危险。胰激肽原酶能够改善血液循环，扩张血管，减轻患者血管压力。从而达到治疗糖尿病的作用。

4 研究趋势

糖尿病肾病是一种糖代谢异常、肾脏血流动力学改变、氧化应激等诸多因素交叉作用后产生的一种慢性肾病。因此其治疗应当是根据患者的发病因素的不同选择不同的治疗方案，根据发病机制的个体差异选择合适的治疗药物。在药物利用方面，尤其是中药中的活性物成分中，很多成分可以有效调节糖代谢和氧化应激，在进一步确定靶向作用和药理、毒理后进一步开发将极大地提高糖尿病肾病的治疗效率。

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