黄芪注射液在肾脏疾病中的临床应用进展

赵海鹰，高丽华，邢秀玲，李丽君，孙 宇，张艳淑

黄芪注射液在肾脏疾病中的临床应用进展

赵海鹰，高丽华，邢秀玲，李丽君，孙 宇，张艳淑

黄芪注射液；肾疾病；文献综述

黄芪始载于《神农本草经》,古代写作黄耆，李时珍在《本草纲目》中释其名曰：“耆，长也。黄耆色黄，为补药之长，故名。”《中国药典》2010年版规定黄芪为豆科植物蒙古黄芪或膜荚黄芪的干燥根,具有补气升阳、固表止汗、利水消肿、生津养血、行滞通痹、托毒排脓及敛疮生肌等功效。现代医学研究表明，黄芪含皂苷、蔗糖、多糖、黄酮、多种氨基酸、叶酸及硒、锌、铜等多种微量元素，有增强机体免疫功能、双相调节血压和血糖、护心、护肾、保肝、利尿、抗衰老、抗应激、抗肿瘤、抗氧化及抗菌等作用。黄芪注射液是从黄芪中提取的有效成分精制而成，每10 ml注射液相当于原药材30 g。本文就黄芪注射液在肾脏疾病患者中的临床应用进行综述如下。

1 肾病综合征

肾病综合征是由于肾小球滤过膜通透性增加，大量血浆蛋白由尿中丢失引起的综合征，临床特征为大量蛋白尿、低蛋白血症、高脂血症和明显水肿，病情严重者可出现浆膜腔积液及无尿。其治疗以糖皮质激素和细胞毒药物等免疫抑制剂为主，配合其他对症治疗。中药黄芪对肾病综合征的治疗可体现在多个环节和多个机制上。

黄芪富含微量元素硒，不仅能够提升机体对抗原的清除力，推动肾小球基底膜的修复进程，而且能够保护肾小球基底膜的机械和电荷屏障，使其免受氧化损伤，减少基底膜的通透性，可以改善肾病综合征患者蛋白尿及低蛋白血症；其提高血浆白蛋白浓度的作用不仅在于减少尿蛋白的丢失，还在于从调节基因转录水平增加肝脏合成蛋白，以及促进肌肉合成蛋白,改善机体状况[1-3]。 黄芪可通过增强脂蛋白酯酶和卵磷脂胆固醇酰基转移酶活性，促进循环中载脂蛋白β、甘油三酯、胆固醇的降解和从循环中清除，从而起到调节脂代谢作用[4]。黄芪能促进水钠排泄消除水肿，可以通过增加精氨酸加压素(AVP)V2受体的量来增强AVP的敏感性，改善肾脏集合管的重吸收功能，抑制肾脏磷酸二酯酶5(PDE5)的活性及蛋白表达，改善肾脏心房利钠肽(ANP)的抵抗，达到利尿消肿的作用[5-6]。黄芪还可以减少肾病综合征患者红细胞、网织红细胞及血小板数量，降低血小板黏附性，改善高凝状态及相关临床症状[7-8]。高迁移率族蛋白-1(HMGB-1)、核因子κB(NF-κB)与肾病综合征的发病存在相关性，可引起免疫调节紊乱和炎性因子浸润，导致肾组织损伤，黄芪注射液可以调控HMGB-1、NF-κB水平，降低炎症反应，提高机体免疫反应，改善肾功能[9]。

李东辉[10]与雷震云、扈维勇[11]通过临床研究证实，在常规治疗基础上加用黄芪注射液可明显改善肾病综合征患者的“三高一低”症状，减少西药不良反应，延缓疾病进展，降低复发率。

2 糖尿病肾病(diabetic nephropathy, DN)

DN是糖尿病最常见、最严重的并发症之一，主要病理改变是肾毛细血管基底膜的增厚及基底膜区基质的增加，导致弥漫性或结节性肾小球硬化。黄芪注射液能从多个角度治疗DN：黄芪能改善胰岛素抵抗，研究表明，黄芪多糖能有效增加肾组织中的胰岛素受体(InsR)、胰岛素底物受体-1(IRS-1)、磷脂酰肌醇3激酶(PI3K)水平，增加靶组织胰岛素受体的表达，改善其对胰岛素的敏感性，使受体环节的胰岛素信号转导通畅；调节细胞能量代谢加强胰外降糖，能增高细胞乳酸脱氢酶和琥珀酸脱氢酶含量，促进糖代谢和肝脏功能，发挥降糖作用；黄芪水提物中含有α-葡萄糖苷酶抑制剂成分，可以抑制小肠内α-葡萄糖苷酶活性，减少食物中双糖和多糖等物质转变为可被吸收单糖进入血液，从多方面发挥降糖作用[12-13]。黄芪注射液还能显著降低DN患者24 h尿蛋白排泄率，降低血清转化生长因子β1(TGF-β1)、Ⅳ型胶原(ColⅣ)、 纤维连接蛋白(Fn)水平，降低非酶糖化，减少细胞外基质积聚，保护内皮细胞和系膜细胞，抑制肾脏纤维化，延缓肾小球硬化发生，保护DN患者肾功能[14-15]。黄芪注射液还可减少早期DN患者的尿蛋白排泄，肾脏保护作用独立于降压及降糖之外，可能与其降低血甘油三酯、胆固醇、尿液内皮素-1，提高一氧化碳、降钙素基因相关肽有关[16]。黄芪中的黄芪甲苷可通过降低活性氧自由基(ROS)水平，升高超氧化物歧化酶(SOD)活性，缓解DN大鼠的氧化损伤[17]。

丛军[18]和刘桂春[19]从临床角度观察发现在DN患者常规治疗基础上配合黄芪注射液可明显降低尿蛋白、血肌酐、尿素和血脂水平，减轻肾损害。杨天舒等[20]对黄芪注射液治疗DN的效果进行meta分析，共纳入9篇文献437例，结果显示在基础治疗上加用黄芪注射液可显著降低尿蛋白水平，改善肾功能。

3 高血压肾损害

高血压肾损害是指高血压造成的肾脏结构和功能的改变，肾脏是高血压病损害的靶器官之一。高血压病发病后5～10年，可累及肾脏，主要表现为入球小动脉玻璃样变，弓状动脉及小叶间动脉内膜增厚，管腔变窄，引起肾实质缺血性损害，造成良性小动脉性肾硬化症。黄芪能改善血液黏度，抑制血小板聚集，也能通过降低脂质过氧化产物丙二醛，升高血浆SOD，对肾缺血再灌注损伤及慢性缺氧有保护作用。黄芪中的α-络氨酸、γ-氨基丁酸及黄芪甲苷等具有降压作用，降压机制与扩张血管、利尿、中枢神经肽及肾素-血管紧张素-醛固酮系统等有关[21]。血清胱蛋白酶抑制剂(Cys C)、尿微量蛋白(mALB)、尿β2微球蛋白(β2-MG)、尿N-乙酰-β-D氨基葡萄糖苷酶(NAG)是早期诊断和评价肾损害的重要指标。黄新忠等[22]研究发现，在常规降压基础上加用黄芪注射液，可明显降低Cys C、mALB、β2-MG、NAG，对高血压早期肾损害具有保护作用。

华杰等[23]对高血压肾损害患者在常规降压治疗基础上配合黄芪注射液，结果发现观察组在临床症状改善、降低尿蛋白、改善肾功能方面均优于对照组。郭炜[24]对黄芪注射液治疗原发性高血压肾损害的有效性及安全性进行系统评价，按照meta 分析的要求,从检索的63篇文献中，按照纳入标准筛选出9篇，经分析得出结论为黄芪注射液治疗原发性高血压肾损害临床效果确切。

4 慢性肾功能衰竭

慢性肾功能衰竭是多种肾脏疾病持续进展，引起肾单位及肾功能不可逆丧失，导致代谢产物和毒素储备，水电解质和酸碱平衡紊乱以及内分泌失调为特征的临床综合征。研究表明，黄芪能影响肾脏血管活性物质的表达，改善肾脏的血流动力学，减轻组织缺血、缺氧，从而达到对肾脏的保护作用[25-26]；可上调肾间质中基质金属蛋白酶2(MMP-2)表达，下调TGF-β1、结缔组织生长因子(CTGF)mRNA、基质金属蛋白酶抑制因子(TIMP-1)和血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)表达，从而抑制肾小管上皮细胞转分化，减少细胞外基质积聚，防治肾纤维化，保护肾功能[27-28]；降低慢性肾功能衰竭患者血浆及尿液内皮素-1(ET-1)水平，改善肾血管痉挛，降低血浆神经肽Y(NPY)水平，提高内生肌酐清除率(Ccr),降低血肌酐(Scr)，延缓病情发展和恶化[29-30]；提高患者CD3、CD4、CD4/CD8值及自然杀伤细胞(NK)、血清免疫球蛋白、白细胞介素-8、白细胞介素-13、干扰素-γ水平，改善机体免疫功能[31-32]；黄芪注射液联合促红细胞生成素治疗慢性肾功能衰竭合并贫血效果满意[33]；还可以改善慢性肾功能不全非透析患者营养不良、炎症状态及临床症状[34]。

李珍和刘东凤[35]选择慢性肾功能衰竭40例随机分为黄芪治疗组和对照组，黄芪治疗组在常规治疗基础上加用黄芪注射液，对照组仅采取常规治疗，结果显示黄芪治疗组的Scr、尿素数值较对照组降低更明显。赵蕾[36]对慢性肾功能衰竭70例进行研究，观察组在与对照组相同治疗基础上加用黄芪注射液，结果显示观察组Scr、尿素、血红蛋白、红细胞压积等指标改善更明显，效果明显优于对照组。

5 维持血液透析

各种肾脏疾病发展的最终结局是尿毒症，而维持血液透析替代治疗为常规治疗手段。对于血液透析患者，残余肾功能尤为重要。残余肾功能是指肾组织毁损后健存的滤过和内分泌功能。研究表明，血液透析患者各种远期并发症与残余肾功能密切相关，每保存1 ml/min的肾小球滤过率，每年可减少25%的慢性肾脏疾病患者死亡风险，而黄芪注射液可以在一定程度上改善造血微环境，调节体内蛋白代谢，改善肾功能，延缓残余肾功能丢失[37]。血液透析患者处于氧化应激状态，该状态与透析患者的动脉粥样硬化、透析相关淀粉样变、慢性炎症状态、贫血等多种远期并发症的形成相关。研究表明，黄芪可降低氧化产物蓄积，减少抗氧化剂丢失，改善维持血液透析患者氧化应激状态，抑制炎症反应，改善营养不良，增加骨髓对重组人红细胞生成素治疗的反应，减轻重组人红细胞生成素抵抗，改善贫血，减少并发症发生，提高患者生存质量[38-40]。黄芪可以改善血液透析患者免疫功能，提高T细胞亚群(CD3、CD4、CD8)、免疫球蛋白(IgG、IgA)水平[41-42]。黄芪注射液还可降低尿毒症合并慢性心功能不全患者透析相关性低血压发生率，明显增加患者左心室射血分数，改善患者左心功能，提高患者对透析耐受性[43-44]。

总之，黄芪注射液在肾脏疾病中应用广泛，对肾病综合征、DN、高血压肾损害、慢性肾功能衰竭、维持性血液透析患者均显现出良好的治疗效果。

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2017年痛风管理指南推荐要点(上)

2017年5月26日，英国风湿病学会(the british society for rheumatology, BSR)对2007年的痛风管理指南进行了更新，主要针对痛风治疗，现将其推荐要点整理如下。

一、急性痛风发作管理

1.对患者进行相关教育。患者一旦有痛风发作，应立即采取治疗措施。确保患者意识到发作期间继续接受降尿酸治疗的重要性。

2.受累关节应得到休息，可将受累关节抬高，进行冷敷。护床架和冰袋是有效的辅助工具。

3.最大剂量非甾体抗炎药(NSAIDs)和500 μg秋水仙碱是可选择的治疗方案。一线药物的选择取决于患者意愿、肾功能和合并症。服用NSAIDs或环氧合酶-2抑制剂(coxibs)患者应同时服用胃保护剂。

4.关节腔抽液和注射糖皮质激素对急性单关节痛风患者有明显治疗效果，可能也能用于治疗有急性疾病和合并症的患者。对于不能耐受NSAIDs、秋水仙碱以及不可行关节腔内注射的患者，短期口服糖皮质激素或单次肌内注射糖皮质激素是一种替代治疗方案，这种全身治疗也适用于少关节或多关节痛风发作。

5.单药治疗效果不佳的急性痛风患者可以采用联合治疗。

6.既往治疗中发现标准方案治疗效果不佳的患者，或许可考虑白细胞介素-1抑制剂(但还未得到英国国家卫生与临床优化研究所的批准)。

二、改变生活方式和危险因素

1.如果正在使用利尿剂治疗高血压而非心力衰竭，只要血压能控制住，可以考虑换用一种降压药。

2.所有痛风患者均应该给予以下信息的口头和书面告知：痛风和高尿酸血症的原因和后果；如何管理急性痛风发作；关于饮食、饮酒和肥胖的生活方式建议；进行降尿酸治疗达到尿酸盐目标水平的原因、目标和方法；应该进行个体化管理，并考虑到患者合并症和同时使用的药物。另外，还应该讨论疾病感知和潜在治疗障碍等问题。

3.对于超重患者，应鼓励调整饮食以达到体重逐步减轻以及之后维持。应与所有痛风患者讨论饮食和运动的问题，鼓励低脂、低糖、富含蔬菜和纤维的饮食习惯；避免包括果糖的含糖软饮料；避免过度摄入酒精和高嘌呤食物；鼓励饮食中包含脱脂奶和(或)低脂奶、黄豆、蔬菜来源的蛋白质及樱桃。

4.有尿路结石病史的痛风患者，应每天喝水超过2 L，避免脱水。对于复发性结石患者，应该考虑使用柠檬酸钾对尿液进行碱化。

5.应该对所有痛风患者筛查心血管危险因素和合并症，例如吸烟、高血压、糖尿病、血脂异常、肥胖和肾脏疾病，至少每年进行一次检查并予以处理。

·指南与共识·

2017年痛风管理指南推荐要点(下)

三、降尿酸治疗

1.在患者诊断为痛风时，应给患者介绍降尿酸治疗方案，并告知痛风相关信息，患者应该全面参与并决定何时开始降尿酸治疗；向患者解释规律和持续进行降尿酸治疗以预防痛风复发的重要性；患者在降低血清尿酸水平的过程中，应给予支持，因为该期间痛风发作可能会增加。

2.与所有痛风患者讨论降尿酸治疗。对于下列患者应该尤其建议降尿酸治疗：痛风反复发作(12个月内≥2次)、有痛风石、慢性痛风性关节炎、关节损伤、肾损伤(肾小球滤过率<60 ml/min)、尿路结石病史、使用利尿剂、原发性痛风发病较早。

3.降尿酸治疗起始时间最好延迟至炎症消失，因为患者无疼痛时可以更好讨论降尿酸治疗。

4.降尿酸治疗的初始目的是降低和维持血尿酸≤300 μmol/L的目标水平，以防止尿酸盐晶体形成，消除现有晶体。血尿酸水平越低，晶体消除速度就越快。经过几年有效治疗，当痛风石已经解决且患者无症状时，可以调整降尿酸治疗剂量，将血尿酸水平维持在相对不严格的目标水平，即≤360 μmol/L，以避免晶体沉积和极低血尿酸水平(<300 μmol/L)可能的不良作用。

5.别嘌呤醇是推荐的一线降尿酸治疗药物。该药起始为低剂量(每日50～100 mg)，剂量约每4周增加100 mg，直到血尿酸水平达标(最高剂量为900 mg)。对肾功能损害患者，应使用较小的增加量(50 mg)，最高剂量也要降低，但是尿酸水平的目标值是一样的。

6.对不能耐受别嘌呤醇或肾功能损害患者使用别嘌呤醇剂量不足以达到治疗目标时，非布索坦是可二线使用的黄嘌呤氧化酶抑制剂。其起始剂量为每日80 mg，如需要，4周后可增至每日120 mg，以达到治疗目标。

7.对黄嘌呤氧化酶抑制剂有抵抗或不耐受患者，可以使用促尿酸排泄药物。肾功能正常或轻度损害患者，优选的药物是磺吡酮(每日200～800 mg)或丙磺舒(每日500～2000 mg)；肾功能轻度至中度损害患者，可以选择苯溴马隆(每日50～200 mg)。

8.不应将氯沙坦和非诺贝特作为主要降尿酸治疗药物，但当需要同时治疗高血压和血脂异常时，可考虑这两种药物，因其有弱尿酸排泄作用。维生素C补充剂(每日500～1500 mg)也具有弱尿酸排泄作用。

9.使用最佳剂量单药治疗但血尿酸水平仍未达标患者，可以使用促尿酸排泄药物和黄嘌呤氧化酶抑制剂联合治疗。

10.对开始启动降尿酸治疗或上调降尿酸治疗剂量患者，为预防急性痛风发作，可考虑使用500 μg秋水仙碱，并持续6个月。对不能耐受秋水仙碱患者，可考虑使用低剂量NSAIDs或coxibs，并同时服用胃保护剂。

来源：http://news.medlive.cn/endocr/info-progress/show-129664_46.html

(责任编辑:刘云川 孔瑞娟)

063000 河北 唐山，解放军255医院内七科(赵海鹰、邢秀玲、李丽君)，血液透析室(高丽华、孙宇)；063210 河北 唐山，华北理工大学公共卫生学院(张艳淑)

R692

A

1002-3429(2017)08-0113-04

10.3969/j.issn.1002-3429.2017.08.033

2017-05-12 修回时间：2017-06-12)