伏立康唑联合氯吡格雷和泮托拉唑致肝功能异常和心肌损伤加重临床报告

阎乐浩，刘洪涛，连玉菲，邱志宏

伏立康唑联合氯吡格雷和泮托拉唑致肝功能异常和心肌损伤加重临床报告

阎乐浩，刘洪涛，连玉菲，邱志宏

目的 探讨伏立康唑联合氯吡格雷和泮托拉唑是否存在配伍禁忌，为临床安全用药提供参考。方法 回顾性分析伏立康唑联合氯吡格雷和泮托拉唑致肝功能异常和心肌损伤加重1例的临床资料。结果 患者因急性非ST段抬高型心肌梗死使用氯吡格雷(每日75 mg)和泮托拉唑(每日60 mg)等治疗，治疗第5天因肺部真菌感染加用伏立康唑(每日200 mg)治疗。治疗第9天(使用伏立康唑治疗第4天)，患者感到极度乏力，查天冬氨酸转氨酶(AST)798 U/L，丙氨酸转氨酶(ALT)832 U/L，肌钙蛋白0.567 μg/L，诊断不除外药物性肝损伤、心肌损伤加重。遂进行药物基因检测显示患者CYP2C19为*1*1野生型，停用伏立康唑,改为米卡芬净钠抗真菌治疗。治疗第14天(停用伏立康唑5 d后),复查AST 33 U/L，ALT 38 U/L，肌钙蛋白0.14 μg/L，患者肝功能和心肌损伤指标基本恢复正常。治疗第35天，患者胸闷、胸痛症状基本缓解后出院。结论 伏立康唑联合氯吡格雷和泮托拉唑可能存在潜在的配伍禁忌。

伏立康唑；氯吡格雷；泮托拉唑；药物性肝损伤；心肌疾病

1 病例资料

女，81岁。因间断胸闷、胸痛2年，加重5 d入院。2年前患者无明显诱因出现间断胸闷、胸痛，伴气短、不能平卧，每次发作持续10～20 min，休息或含服速效救心丸可缓解；5 d前患者上述症状频繁发作，休息及口服速效救心丸不可缓解，就诊我院。既往身体健康。查体：体温36.5℃，脉搏95/min，呼吸17/min，血压100/60 mmHg。双肺呼吸音粗，未闻及干、湿性啰音。心前区无隆起,心尖搏动不明显，心音低，心律齐，各瓣膜听诊区未闻及病理性杂音。腹部检查未发现明显异常。血肌酸激酶同工酶(CK-MB)60.4 U/L。天冬氨酸转氨酶(AST)22 U/L，丙氨酸转氨酶(ALT)21 U/L，肌钙蛋白0.259 μg/L。心电图检查示ST-T段特异性动态改变(心肌梗死样心电图)。心脏及颈动脉超声检查提示左房扩张，主动脉瓣钙化、少量反流，颈动脉斑块。诊断为急性非ST段抬高型心肌梗死，心脏神经官能症。治疗第1天给予硫酸氢氯吡格雷片(赛诺菲制药有限公司生产，批号：5A461)(75 mg每日1次口服)、阿司匹林肠溶片(拜耳医药保健有限公司生产，批号：BJ25120)(100 mg每日1次口服)抗血小板聚集,阿托伐他汀钙片(辉瑞制药有限公司生产，批号：M60803)(10 mg每日1次口服)稳定斑块治疗,单硝酸异山梨酯缓释片(鲁南贝特制药有限公司生产，批号：29151031)(60 mg每日1次口服)扩张冠状动脉，酒石酸美托洛尔片(阿斯利康制药有限公司生产，批号：1510083)(25 mg每12 h 1次口服)降心率(减前负荷),达肝素钠注射液(辉瑞制药有限公司生产，批号：M16723)(5000 U每12 h 1次皮下注射)抗凝,注射用泮托拉唑(大连美罗大药厂生产，批号：51150604)(60 mg每日1次静脉滴注)预防应激性溃疡。治疗第5天，患者出现发热(体温38.2℃)、咳嗽、咳痰。查体：意识清楚、查体合作。双肺呼吸音低，可闻及湿啰音及哮鸣音。心电监护提示窦性心动过速。心率104/min，律齐，各瓣膜听诊区未闻及杂音。胸部X线检查显示双肺纹理增多、模糊。2次痰涂片均可见真菌菌丝；2次痰培养均可见肺炎克雷伯菌，对哌拉西林钠-他唑巴坦钠敏感。临床诊断：肺部感染。予以哌拉西林钠-他唑巴坦钠(珠海联邦制药股份有限公司生产，批号：51008309)(4.5 g每8 h 1次静脉滴注)抗细菌治疗，伏立康唑(辉瑞制药有限公司生产，批号：2331201)(200 mg每12 h 1次静脉滴注)抗真菌治疗。治疗第9天(使用伏立康唑治疗第4天),患者感到极度乏力，查AST 798 U/L，ALT 832 U/L，肌钙蛋白0.567 μg/L。诊断不除外药物性肝损伤、心肌损伤加重。考虑患者肝功能和心肌损伤指标异常可能与伏立康唑、氯吡格雷和泮托拉唑不良相互作用有关。遂进行药物基因检测发现患者CYP2C19为*1*1野生型。停用伏立康唑，改为米卡芬净钠(安斯泰来制药有限公司生产，批号：23540)(100 mg每日1次静脉滴注)继续抗真菌治疗，其他用药未改变。治疗第14天(停用伏立康唑5 d后)，查AST 33 U/L，ALT 38 U/L，肌钙蛋白0.14 μg/L，患者肝功能和心肌损伤指标基本恢复正常。治疗第35天，患者胸闷、胸痛症状基本缓解后出院。

2 讨论

2.1 肝功能异常原因分析 伏立康唑是第二代三唑类抗真菌药物，与以往抗真菌药物相比，伏立康唑抗菌谱明显拓宽，抗真菌作用增强，高效低毒，已成为临床用于治疗侵入性深部真菌感染的关键药物[1-2]。伏立康唑在体内代谢呈非线性药物动力学特性，个体间差异大，且其血药浓度可被多种药物显著影响[3-4]。伏立康唑的血药浓度与其造成的肝损伤成正相关，有研究表明伏立康唑的血药浓度每增加1 μg/ml，肝功能受损风险会增加7%～17%[5]。伏立康唑在体内经CYP2C19、CYP2C9 和CYP3A4代谢，其中CYP2C19是其主要的代谢酶[6-10]。本例使用的是常规剂量的伏立康唑，同时基因检测显示CYP2C19为*1*1野生型，属于正常的快代谢型，可以正常代谢伏立康唑。但本例在使用伏立康唑治疗过程中合并使用了氯吡格雷和泮托拉唑，氯吡格雷和泮托拉唑也是CYP2C19的底物[11]，FDA网站上也标示上述3种药物的生物标志物均为CYP2C19，3药联用时会竞争同一代谢酶，因此可能导致伏立康唑、氯吡格雷和泮托拉唑的药物代谢减慢，血药浓度增加。本例应用伏立康唑后肝功能急剧恶化可能与过高的伏立康唑血药浓度有关，但遗憾的是本医疗机构不具备伏立康唑血药浓度检测条件，该患者未能进行伏立康唑血药浓度检测。

2.2 心肌损伤指标异常原因分析 氯吡格雷属无活性前体药物，主要依赖CYP2C19代谢生成的活性代谢产物发挥抗血小板聚集作用[12-13]。伏立康唑、氯吡格雷和泮托拉唑3种药物对同一代谢酶的竞争导致氯吡格雷代谢减弱、活性代谢产物减少，抗血小板聚集能力下降，心肌损伤加重。本例为药源性肝功能异常，结合患者药物基因型，对治疗方案进行了修改，用米卡芬净钠代替伏立康唑抗真菌治疗，氯吡格雷和泮托拉唑按原剂量继续使用，采用新治疗方案后患者肝功能和心肌损伤指标基本恢复正常。

2.3 诊治反思 近年随着伏立康唑在临床应用的日渐普及，其不良反应报道逐渐增多，其存在潜在神经毒性(幻视、幻听和肝性脑病)、肝毒性和视觉损害(视物模糊和畏光)等不良反应[14-16]。临床在使用伏立康唑时应充分考虑药物特性，根据患者具体情况选择用药，同时注意药物相互作用、禁忌证等。CYP2C19是氯吡格雷主要代谢酶，故影响CYP2C19代谢的药物可影响氯吡格雷治疗效果。质子泵抑制剂(PPI)与氯吡格雷同为CYP2C19的底物，其发生药物相互作用的程度取决与CYP2C19亲和力的大小。PPI与CYP2C19亲和力大小依次为奥美拉唑>埃索美拉唑>兰索拉唑>泮托拉唑>雷贝拉唑[17]。加拿大卫生部在2011年9月向医疗专业人员和患者发布信息：应避免联合对氯吡格雷有效性具有较强或中等抑制作用的PPI，如奥美拉唑；如果使用氯吡格雷的患者必须使用PPI，应考虑不会产生强烈相互作用的药物，如泮托拉唑。

临床上关于伏立康唑、氯吡格雷和泮托拉唑3种药物联合应用的研究较少。本例提示伏立康唑联合氯吡格雷和泮托拉唑可能存在潜在配伍禁忌。伏立康唑联合氯吡格雷和泮托拉唑可能会使伏立康唑血药浓度过高导致肝损伤，氯吡格雷活性代谢物浓度降低使治疗效果减弱，故应谨慎联合应用。本例处理的不足之处是没有进行伏立康唑血药浓度检测。药物性肝损伤是导致肝脏疾病的重要原因之一，特别是在患者使用多种药物治疗时，药物相互作用有可能引起严重的肝损伤和治疗失败。药物性肝损伤目前临床尚无统一的治疗方案，密切监测患者肝生化指标、掌握药物不良反应及停用疑似药物是目前预防和治疗药物性肝损伤的重要措施。

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Voriconazole Combined with Clopidogrel and Pantoprazole Induced Hepatic Dysfunction and Aggravated Myocardial Injury: a Case Report

YAN Le-hao, LIU Hong-tao, LIAN Yu-fei, QIU Zhi-hong

(Department of Pharmacy, Hebei General Hospital, Shijiazhuang 050051, China)

Objective To investigate whether there was incompatibility among Voriconazole combined with Clopidogrel and Pantoprazole in order to provide reference for rational drug use. Methods Clinical data of 1 patient with hepatic dysfunction and aggravated myocardial injury induced by use of Voriconazole combined with Clopidogrel and Pantoprazole was retrospectively analyzed. Results The patient took medications such as Clopidogrel (75 mg/d) and Pantoprazole (60 mg/d) for acute non ST-elevation myocardial infarction, and Voriconazole (200 mg/d) was added on the 5thd medications because of pulmonary fungal infection. On the 9thd treatment, the patient felt exceeding acratia on the 4thd Voriconazole medication, and laboratory examinations showed that aspartate aminotransferase (AST) was 798 U/L, alanine aminotransferase (ALT) was 832 U/L, and troponin was 0.567 μg/L. The diagnosis did not exclude drug-induced liver injury and aggravated myocardial injury. Drug gene detection was performed at once, and CYP2C19 was found *1*1 wild type， and then Voriconazole was stopped. Micafungin Sodium was used for anti-fungi therapy. On the 14thd treatment, laboratory examinations showed that AST was 33 U/L on the 5thd after stopping Voriconazole, ALT was 38 U/L, and troponin was 0.14 μg/L, and the indexes of liver function and myocardial injury were back to normal. On the 35thd treatment, dyspnea and chest pain symptoms were relieved, and the patient was discharged. Conclusion Voriconazole combined with Clopidogrel and Pantoprazole may be incompatible.

Voriconazole; Clopidogrel； Pantoprazole； Drug-induced liver injury; Cardiomyopathies

河北省药学会临床药学专项科研项目(YX201503)

050051 石家庄，河北省人民医院药学部

刘洪涛，E-mail:lhtyl16@126.com

R978.5;R973.2

A

1002-3429(2017)08-0057-03

10.3969/j.issn.1002-3429.2017.08.019

2017-05-20 修回时间：2017-06-18)