替罗非班诱导的血小板减少症三例报告

邱景伟,李静梅,罗 涛

替罗非班诱导的血小板减少症三例报告

邱景伟,李静梅,罗 涛

目的探讨替罗非班诱导的血小板减少症的发病机制、鉴别诊断方法及误漏诊原因、防范措施。方法对3例替罗非班诱导的血小板减少症的临床资料进行回顾性分析。结果3例均为急性冠状动脉综合征常规抗栓治疗后加用替罗非班，使用方法为10 μg/kg负荷量静脉推注后以每分钟0.15 μg/kg持续静脉泵入。2例分别于用药后16 h和1 h出现皮肤淤斑，1例于用药后10 min出现过敏反应，无出血表现；3例均出现血小板迅速下降。经分析病情及用药史，排除其他原因所致血小板减少症，确诊为替罗非班诱导的血小板减少症，停用替罗非班，继续其他抗栓药物治疗。3例血小板均在1周左右恢复正常。结论临床上对应用替罗非班的患者应提高对替罗非班诱导的血小板减少症的警惕性，要动态监测用药后血小板变化趋势，以减少或避免替罗非班诱导的血小板减少症误漏诊，确保临床用药安全。

血小板减少；替罗非班；误诊；漏诊

替罗非班是一种非肽类血小板糖蛋白GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂，通过竞争性抑制纤维蛋白原与血小板GPⅡb/Ⅲa受体结合，阻断血小板交联的最后共同通路而抑制血小板聚集[1]。替罗非班半衰期短,起效快,给药5 min后血小板抑制率达96%,此过程可逆,停药2～4 h后血小板功能可恢复至基础值的89%,出血时间恢复正常[2]，安全性好，与其他抗血小板药物合用时可最大限度地抑制血栓形成，使高危急性冠状动脉综合征(acute coronary syndrome， ACS)患者心血管事件明显降低，主要不良反应是各种出血并发症及血小板减少症[2-8]。本文回顾性分析3例替罗非班诱导的血小板减少症的临床资料，以提高临床医师对其认识，减少误漏诊，保证临床用药安全。

1 病例资料

【例1】 男，47岁。因发作性心前区疼痛2 h入院。急诊心电图检查示窦性心律，Ⅱ、Ⅲ、aVF导联ST段弓背向上抬高0.3～0.4 mV。入院时患者症状缓解,复查心电图示Ⅱ、Ⅲ、aVF导联ST段回落至基线水平，T波倒置，考虑罪犯血管再通，未行急诊冠状动脉造影检查。查体：脉搏73/min，血压132/70 mmHg。皮肤及黏膜未见出血点及淤斑。心和肺部检查未见阳性体征。查血小板148×109/L，肌酸肌酶75 U/L，肌酸肌酶同工酶2 U/L，肌钙蛋白I 88.42 ng/L。入院诊断：冠心病、ACS、急性下壁心肌梗死？给予阿司匹林100 mg、氯吡格雷75 mg、替米沙坦40 mg每日1次口服，阿托伐他汀钙20 mg每晚1次口服，单硝酸异山梨酯20 mg每日2次口服；低分子肝素5000 U 12 h 1次皮下注射。入院后复查心电图与入院时心电图比较无明显演变，肌酸激酶及肌酸激酶同工酶正常，肌钙蛋白I 972.26 ng/L。入院次日15时患者再次发作胸痛，含服硝酸甘油缓解，复查心电图与入院第1天比较无明显改变，建议行急诊冠状动脉造影检查，患者拒绝，加用替罗非班10 μg/kg负荷量静脉推注后以每分钟0.15 μg/kg持续静脉泵入,未在24 h内查血常规。入院第3天7时左右(应用替罗非班后16 h)患者双下肢皮肤出现散在淤斑，其他部位未见出血表现，考虑与应用替罗非班有关，停用该药，但未立即复查血常规及凝血功能。入院第4天患者双下肢淤斑好转，查凝血功能正常，血红细胞及白细胞无明显改变，血小板19.4×109/L。分析病情：排除假性血小板减少症，考虑药物诱导的血小板减少症，患者停用替罗非班而继续其他抗栓治疗后出血表现好转，考虑替罗非班诱导的血小板减少症可能性大。入院第4天复查血小板有所恢复(43.2×109/L)，确诊为替罗非班诱导的血小板减少症，继续其他抗栓药物治疗。入院第8天血小板恢复正常。入院第9天冠状动脉造影检查明确冠状动脉无严重狭窄，考虑冠状动脉痉挛或急性血栓自溶再通引起上述心电图表现，遂加用地尔硫卓缓释胶囊口服。入院第12天患者病情缓解后出院。出院后随访28个月，患者病情稳定，血小板正常。

【例2】 男，52岁。因发作性胸痛1 d，加重伴大汗2 h急诊入院。有冠心病病史3年，长期服用阿司匹林及辛伐他汀。心电图检查示窦性心律，II、III、avF导联ST段弓背向上抬高0.2～0.3 mV，Ⅰ、avL导联ST段水平压低0.1 mV。查血白细胞7.28×109/L，血红蛋白143 g/L，血小板195×109/L；肌钙蛋白I 152.38 ng/L，肌酸激酶及肌酸激酶同工酶正常。凝血功能及肝肾功能等检查正常。查体：脉搏83/min，血压120/80 mmHg。皮肤及黏膜未见出血点及淤斑。心及肺部查体未见阳性体征。入院诊断：冠心病(急性下壁心肌梗死)。入院后约30 min给予阿司匹林及氯吡格雷各300 mg口服后急诊行冠状动脉造影检查发现右冠状动脉近段闭塞，左冠状动脉主干、前降支及旋支无狭窄；抽吸导管抽吸血栓后右冠状动脉完全显影，残余狭窄85%，门-球时间(D-B)60 min植入支架，无残余狭窄，血流TIMI Ⅲ级，考虑血栓负荷重，术后抗血小板及抗凝治疗方案同例1。应用替罗非班后1 h患者双下肢出现散在淤斑，查血小板81×109/L，纤维蛋白原及凝血酶原时间检查正常，凝血酶时间23.9 s，活化部分凝血活酶时间179.7 s，考虑与术中应用普通肝素(共10 000 U)有关。9 h后复查血小板20×109/L。排除了假性血小板减少症，考虑药物诱导的血小板减少症，替罗非班可能性最大，遂停用。当日再次动态复查血小板3次，无继续下降趋势，24 h后血小板呈复升趋势(40×109/L)，出血未加重，为预防支架内急性血栓形成,加用阿司匹林、氯吡格雷口服及磺达肝癸钠皮下注射。入院第6日查血小板112×109/L，停用磺达肝癸钠。入院第8日查血小板156×109/L。患者术后1 h复查心电图ST段回落至基线水平，III、avF导联出现病理性Q波，T波出现倒置；后连续复查未再次出现ST段抬高或压低表现，T波逐渐倒置呈“冠状T”。术后24 h查肌酸激酶1979 U/L，肌酸激酶同工酶147 U/L，肌钙蛋白I 11 084 ng/L，后逐渐回落。入院第7日患者各项实验室检查指标完全恢复正常，出院。随访14个月，患者无胸痛再次发作，血常规及凝血功能检查均正常。

【例3】 女，60岁。因发作性胸痛9年余，再发7 h入院。患者9年前因心绞痛行经皮冠状动脉介入(percutanous coronary intervention， PCI)治疗后持续口服阿司匹林及氯吡格雷等抗血小板药物，近1年停用。7 h前再次发作急性胸痛，急诊入院。查体：脉搏90/min，血压136/83 mmHg。皮肤及黏膜未见出血点及淤斑。心及肺部查体未见阳性体征。查血小板219×109/L；心肌酶、肝肾功能及凝血功能检查正常。入院诊断：冠心病、不稳定型心绞痛、冠状动脉支架植入术后。入院后即刻予阿司匹林及氯吡格雷各300 mg口服，继续予阿司匹林肠溶片200 mg、氯吡格雷75 mg、瑞舒伐他汀10 mg、琥珀酸美托洛尔缓释片47.5 mg每日1次口服；硝酸异山梨酯20 mg每日2次口服；低分子肝素4250 U每12 h 1次皮下注射。经上述处理后，患者仍反复出现胸痛，加用替罗非班(用法及剂量同例1)，用药后约10 min患者出现寒战、呼吸困难，考虑替罗非班过敏，立即停用，并给予地塞米松10 mg静脉注射，病情缓解。查体未见皮肤及黏膜药疹及淤斑，未即刻复查血常规。入院次日查血小板30×109/L，排除假性血小板减少症，考虑替罗非班诱导的血小板减少症。入院第3天查血小板48×109/L，继续其他抗栓治疗，血小板逐步回升。入院第6天血小板恢复正常。患者病情稳定后再次行冠状动脉支架植入术，术后继续口服抗血小板药物治疗，住院14 d后出院。随访15个月，患者无胸痛发作，血小板及凝血功能正常。

2 讨论

2.1疾病概述 目前，有临床研究将替罗非班诱导的血小板减少症定义为用药前最后1次血小板计数正常或高于正常范围，应用替罗非班24 h内血小板计数<100×109/L，其中(50～100)×109/L为轻度，占2.3%；(20～50)×109/L为重度，占0.3%；<20×109/L为极重度，占0.1%～0.2%[9-12]。替罗非班诱导的血小板减少症发生的独立危险因素包括高龄、消瘦及基线血小板<180×109/L[13-15]。替罗非班诱导的血小板减少症发生的可能机制：①免疫反应[10]：药物与GPⅡb/Ⅲa受体结合后诱导其构象发生改变，产生新的抗原决定簇，提高了对已存在的相关抗体的亲和力，加速了血小板的破坏清除，部分患者可以出现类似过敏反应的表现。②血小板转移与再分布[16]：替罗非班与GPⅡb/Ⅲa受体结合后，受体空间构象改变，被肝脾识别，诱导肝脾摄取血小板，循环中血小板减少；当受体解离了替罗非班后空间构象恢复，被摄取的血小板可快速重新回到循环中；血小板的恢复速度远远超出血小板的更新速度。

2.2诊断及鉴别诊断 替罗非班诱导的血小板减少症的诊断是一个排除性诊断过程：排除假性血小板减少症[17]；鉴别原发性及继发性血小板减少症；分析是否由药物诱导产生；分析具体哪类药物所致，如阿司匹林、氯吡格雷、肝素类药物及替罗非班。氯吡格雷或阿司匹林致血小板减少的发生率极低(12/1 000 000)，多表现为血栓性血小板减少性紫癜[18]。肝素类药物诱导的血小板减少症发生率为0.5%～5%[19]，Ⅰ型发生时间早，但轻微；Ⅱ型多于初次接触肝素后4～14 d发生[20-21]，表现为严重的血小板减少及广泛的动、静脉大血管血栓而非出血[22]。替罗非班诱导的血小板减少症多在用药后1～24 h发生[13]，停药后多可快速恢复[23]。

2.3处理方法 替罗非班诱导的血小板减少症处理方法：①血小板减少轻微，可不停药，但应缩短复查间期。②发生严重血小板减少，应立即停用替罗非班,多可自愈；如仍不恢复，可给予免疫球蛋白[24]及糖皮质激素治疗[25]。③严重血小板减少出现活动性出血时，输注血小板；无明显出血,血小板计数低于10×109/L时，有学者不主张输注血小板[26],因为替罗非班诱导的血小板减少症患者血小板恢复速度非常快,且多患有ACS，不必要的输注血小板可能会恶化病情，增加支架内血栓形成风险[27]。④是否停用其他抗栓药物目前临床存在争议。有学者主张血小板计数未降至<2×109/L，且无严重出血时，继续使用阿司匹林和氯吡格雷[28]，尤其是冠状动脉病变严重患者。本文3例虽然出现重度及极重度血小板减少，但停药后继续接受其他抗栓治疗，血小板均恢复正常，未发生严重出血并发症。但有文献报道发生替罗非班诱导的血小板减少症患者与未发生患者相比，预后变差，不良事件发生率升高[29]。目前国内报道的多数严重替罗非班诱导的血小板减少症病例，无论是否出现严重出血症状，均停用所有抗栓药物，仅少数继续应用其他抗栓药物[27，30]。故我们认为对此类患者是否停用其他抗栓药物值得进一步商榷。

2.4误漏诊原因分析及防范措施 既往认为替罗非班诱导的血小板减少症尤其替罗非班诱导的严重血小板减少症发生率较低，但随着替罗非班在高危ACS患者中的广泛应用，替罗非班诱导的严重血小板减少症屡有报道。分析替罗非班诱导的血小板减少症误漏诊原因包括：①目前多数临床医师对替罗非班诱导的血小板减少症临床特点认识不足，对其发生缺乏足够警惕性。②替罗非班诱导的血小板减少症除了血小板早期、快速、进行性下降外，其他临床表现如各种出血并发症均无特异性，其他抗栓药物亦可以出现类似表现。③替罗非班诱导的血小板减少症自身也会出现独立于血小板减少症的各种临床出血表现。④替罗非班诱导的血小板减少症血小板减少程度与出血与否及出血严重程度不平行，如果仅根据有无出血并发症及出血严重程度判断替罗非班诱导的血小板减少症是否发生，则无法早期发现替罗非班诱导的血小板减少症，如本文例1、例3。

目前，临床认为应用替罗非班后4～8 h是替罗非班诱导的血小板减少症高发时间窗，特别是合并危险因素的患者，故对此类患者无论有无出血症状，均应于替罗非班使用前及使用后2、6、24 h检测血小板，此后每日复查，同时密切监测患者有无出血症状，以便尽早发现替罗非班诱导的血小板减少症。临床上应用替罗非班的患者一旦发现血小板有严重下降趋势时应考虑到替罗非班诱导的血小板减少症，及时停用替罗非班。本文3例提示临床上对应用替罗非班患者无论有无出血表现，均应提高对替罗非班诱导的血小板减少症警惕性，要动态监测用药后血小板变化趋势，只有这样才能及早发现替罗非班诱导的血小板减少症，从而能够及时停药，确保临床用药安全。

[1] Rahman N， Jafary F H.Vanishing platelets: rapid and extreme tirofiban-induced thrombocytopenia after percutaneouscoronary intervention for acute myocardial infarction[J].Tex Heart Inst J， 2010，37(1)：109-112.

[2] Dasgupta H, Blankenship J C, Wood G C，etal.Thrombocytopenia complicating treatment with intravenous glycoprotein IIb/IIIa receptor inhibitors: a pooled analysis[J].Am Heart J， 2000，140(2)：206-211.

[3] 中华医学会心血管病学分会介入心脏病学组，中华心血管病杂志编辑委员会.中国经皮冠状动脉介入治疗指南2012(简本)[J].中华心血管病杂志，2012，40(4)：1-7.

[4] Task Force on the management of ST-segment elevation acute myocardial infarction of the European Society of Cardiology (ESC), Steg P G, James S K，etal. ESC Guidelines for the management of acute myocardial infarction in patients presenting with ST-segment elevation[J].Eur Heart J， 2012，33(20)：2569-2619.

[5] O'Gara P T， Kushner F G， Ascheim D D,etal. 2013 ACCF/AHA guideline for the management of ST- elevation myocardial infarction: a report of the American College of Cardiology Foundation/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines[J].J Am Coll Cardiol， 2013，61(4):78-140.

[6] 魏云霞，崔炜，谢瑞芹，等.盐酸替罗非班相关血小板减少发生率及影响因素分析[J].临床荟萃，2015，30(4)：367-371.

[7] 曹天庆，徐亚伟.急性心肌梗死介入治疗后突发血小板减少症1例:“凶手”是肝素还是替罗非班?[J].中国循证心血管医学杂志，2014，6(3):364-365.

[8] 徐晓薇，陈步星，郭晓彬.替罗非班引起血小板减少1例[J].实用药物与临床，2016，19(7):923-924.

[9] Abrams C S， Cines D B.Thormbocytopenia after treatment with platelet glycoprotein Ⅱb/Ⅲa inhibitots[J].Curr Hematol Rep， 2004，3(2)：143-147.

[10] Elcioglu O C， Ozkok A， Akplnar T S，etal. Severe thrombocytopenia and alveolar hemorrhage represent two types of bleeding tendency during tirofiban treatment: case report and literature review[J].Int J Hematol， 2012，96(3)：370-375.

[11] Aster R H. Immune thrombocytopenia caused by glycoprotein IIb/IIIa inhibitors[J].Chest, 2005,127(2 Suppl):53-59.

[12] Bougie D W, Wilker P R, Wuitschick E D，etal. Acute thrombocytopenia after treatment with tirofiban or eptifibatide is associated with antibodies specific for ligand-occupied GP IIb/IIIa[J].Blood， 2002，100(6)：2071-2076.

[13] Mc Clure M W， Berkouitz S D， Sparapani R，etal. Clinical significance of thrombocytopenia during a non-st- elevation acute coronary syndrome. the platelet glycoprotein iib/iiia in unstable angina: receptor suppression using integrilin therapy (pursuit) trial experience[J].Circulation， 1999，99(22)：2892-2900.

[14] 王齐国，葛振嵘，李岚，等.替罗非班致血小板减少症39例危险因素分析[J].中西医结合心脑血管病杂志，2016，14(9):949-951.

[15] 于付生，刘青，史云霞，等.择期PCI术后替罗非班诱发重度血小板减少症1例[J].中国实用医刊，2015，42(20):123，封4.

[16] Billheimer J T, Dicker I B, Wynn R,etal. Evidence that thrombocytopenia observed in humans treated with orally bioavailable glycoprotein Ⅱb/Ⅲa antagonists is immune mediated[J].Blood, 2002,99(10):3540-3546.

[17] Sane D C， Damaraju L V， Topol E J，etal. Occurrence and clinical significance of pseudothrombocytopenia during abciximab therapy[J].J Am Coll Cardiol， 2000，36(1)：75-83.

[18] Guo Y L， Li J J， Yuan J Q，etal. Profound thrombocytopenia induced by clopidogrel with a prior history of long-term safe administration[J].World J Cardiol， 2010，2(6)：160-162.

[19] 罗晓丽，邹雪，谢红英，等.冠状动脉介入术后肝素相关性极重度血小板减少症1例报告[J].中国介入心脏病学杂志，2012,20(1):48.

[20] 赵青，张抒扬.肝素诱导的血小板减少:从机制到决策[J].中华内科杂志，2013，52(4)：348-350.

[21] Ahmed I， Majeed A， Powell R. Heparin induced thrombocytopenia: diagnosis and management update[J].Postgrad Med J， 2007，83(983)：575-582.

[22] Linkins L A, Dans A L, Moores L K，etal. Treatment and prevention of heparin-induced thrombocytopenia: Antithrombotic Therapy and Prevention of Thrombosis, 9th ed: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines[J].Chest， 2012，141(2 Suppl)：495-530.

[23] Razakjr O A, Tan H C, Yip W L,etal. Predictors of bleeding complications and thrombocytopenia with the use of abciximab during percutaneous coronary intervention[J].J Interv Cardiol, 2005,18(1):33-37.

[24] Huxtable L M， Takshi M J， Rakkar A N. Frequency and management of thrombocytopenia with the g1ycoprotein IIb/Ⅲa receptor antagonists[J].Am Jcardiol， 2006，97(3)：426.

[25] 替罗非班治疗冠状动脉粥样硬化性心脏病专家共识组.替罗非班在冠状动脉粥样硬化性心脏病治疗的中国专家共识[J].中华内科杂志，2013，52(5)：434-439.

[26] Said S M, Hahn J, Schleyer E，etal. Glycoprotein IIb/IIIa inhibitor-induced thrombocytopenia: diagnosis and treatment[J].Clin Res CaIdiol， 2007，96(2)：61-69.

[27] 申红远，梁伟，汤喆，等.替罗非班致血小板减少5例[J].解放军医学院学报，2014，35(6)：578-580,592.

[28] Arnold D M， Nazi I， Warkentin T E，etal. Approach to the diagnosis and management of drug-induced immune thrombocytopenia[J].Transfus Med Rev， 2013，27(3)：137-145.

[29] Dursunoglu D， Taskoylu O， Gor S，etal. Tirofiban-induced acute profound thrombocytopenia after primary angioplasty[J].Asian Cardiovasc Thorac Ann， 2013，21(1)：74-76.

[30] 解修锋，王培华，李成建.替罗非班所致血小板减少文献概述[J].中国药物滥用防治杂志，2016,22(1):47-48.

300142 天津，解放军254医院干部病房三科(邱景伟),心血管内科(李静梅、罗涛)

R558.2

B

1002-3429(2017)11-0039-04

10.3969/j.issn.1002-3429.2017.11.013

2017-07-28 修回时间：2017-08-29)