抗菌药物使用强度对半年后医院感染金黄色葡萄球菌耐药率的影响

郭德芳，程昌会，付春静，曹哲伟，席祖莲

(宜昌市夷陵医院，湖北 宜昌 443100)

·论著·

抗菌药物使用强度对半年后医院感染金黄色葡萄球菌耐药率的影响

郭德芳，程昌会，付春静，曹哲伟，席祖莲

(宜昌市夷陵医院，湖北 宜昌 443100)

目的 探讨抗菌药物使用强度(AUD)对半年后耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)检出率及医院感染金黄色葡萄球菌(HA-SA)耐药率的影响。方法 以半年为单位，统计 2012—2015 年各类AUD、MRSA检出率和HA-SA对各类抗菌药物的耐药率，采用相关分析和多元线性回归，分析 HA-SA对各类抗菌药物的耐药率与同期上半年度各类AUD的相关性。结果 2012 年上半年—2015 年下半年，总 AUD 从 128.2 下降至 49.0，除碳青霉烯类 AUD 上升外，其他类别 AUD 均下降。2012 年下半年—2015 年下半年，收治住院患者104 249例，从 40 884份病原学标本中分离金黄色葡萄球菌(SA)1 008株，其中社区感染 857 株(85.02%)，医院感染 151株(14.98%)。HA-MRSA分离率从2012年下半年的31.25% 下降至2015 年下半年的12.50%；社区感染耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(CA-MRSA)分离率从7.08% 上升至16.08%，HA-SA的耐药率普遍高于 CA-SA。HA-SA对环丙沙星的耐药率持平，对左氧氟沙星的耐药率上升，对其他8种抗菌药物的耐药率均下降；CA-SA 对苯唑西林、环丙沙星、克林霉素、庆大霉素和左氧氟沙星的耐药率上升，对其他药物的耐药率下降；未检出耐万古霉素和利奈唑胺的 SA。HA-SA 对阿奇霉素和红霉素的耐药率与大环内酯类 AUD 相关，对克林霉素的耐药率与氨基糖苷类 AUD 相关，对庆大霉素的耐药率与大环内酯类 AUD 和总 AUD 相关。结论 抗菌药物选择性压力仍然是细菌产生耐药性的重要原因，降低 AUD 可减少 HA-MRSA 检出，降低 HA-SA耐药率。

抗菌药物使用强度； 医院感染金黄色葡萄球菌； 社区感染金黄色葡萄球菌； 耐甲氧西林金黄色葡萄球菌； 耐药性； 合理用药

[Chin J Infect Control，2017，16(1)：36-40]

抗菌药物不合理应用现象长期得不到纠正，细菌耐药稳步攀升，引起医学界、社会和政府的高度关注[1]，抗菌药物使用造成的选择性压力是导致细菌耐药的关键因素[2]。我国于2011年开展抗菌药物临床应用专项整治，旨在加强抗菌药物应用管理，遏制细菌耐药率的增加。降低抗菌药物使用强度(antimicrobial use density，AUD)是抗菌药物临床应用专项整治的重要内容。AUD是监测抗菌药物使用情况的最重要指标，能更准确地反映抗菌药物的消耗情况[3]，可以测算住院人群暴露于某种抗菌药物的广度和强度。许多学者[2-6]研究了AUD与同期分离细菌耐药率的相关性，但对AUD与医院感染细菌耐药率关系鲜见报道。本文以半年为单位，统计分析2012—2015年每半年的AUD，并与半年后耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(methicillin-resistantStaphylococcusaureus，MRSA)检出率和医院感染金黄色葡萄球菌(healthcare-associatedStaphylococcusaureus，HA-SA)耐药率进行相关性分析，以探讨降低AUD对半年后MRSA检出率和HA-SA耐药率的影响。

1 资料与方法

1.1 抗菌药物相关资料 以半年为单位，统计2012—2015年每半年本院抗菌药物消耗量，参照世界卫生组织(WHO)制定的限定日剂量(defined daily dose，DDD)值及国家卫生行政部门最新公布的《抗菌药物临床应用监测网药品字典及 DDD 值》确定各药物的DDD。用药频度(defined daily doses,DDDs)=某抗菌药物住院部年消耗量/该药的DDD值。AUD=(DDDs/用药总人天数)×100。统计药物包括氨基糖苷类、大环内酯类、喹诺酮类、林可酰胺类、四环素类、青霉素类、碳青霉烯类、头孢菌素类、硝基米唑类以及总AUD。有缺失值或相关分析无统计学意义的抗菌药物未列入。

1.2 细菌耐药资料 微生物实验室收集临床送检的感染部位标本，采用法国生物梅里埃ATB微生物鉴定分析系统和API板条进行菌株鉴定。按照《全国临床检验操作规程》[7]规定的方法进行药敏试验，药敏结果按美国临床实验室标准化协会(CLSI)2012—2015年K-B法标准判断。血琼脂平板、巧克力平板为郑州安图生物有限公司产品，质控菌株为金黄色葡萄球菌ATCC 25923。以半年为单位，统计2012 年下半年—2015 年每半年 HA-SA (从入院48 h后发生感染患者分离的SA)对阿奇霉素、苯唑西林、复方磺胺甲口恶唑、红霉素、环丙沙星、克林霉素、氯霉素、青霉素、庆大霉素和左氧氟沙星共10种抗菌药物的耐药率(不包括中介)。同一患者同一部位相同菌株及其药敏只统计第1株菌的结果。

1.3 统计方法 应用 SAS 9.3 统计软件，将半年前 AUD 与半年后 HA-SA 耐药率进行Pearson相关和Spearman相关分析；以耐药率为因变量，以相关分析中有统计学意义的AUD为自变量进行多元线性回归分析；将2012年下半年和2015年下半年CA-MRSA、HA-MRSA分离率，以及社区感染金黄色葡萄球菌(community-associatedStaphylococcusaureus，CA-SA, 从入院48 h以内感染患者标本中分离的 SA)和HA-SA对10种抗菌药物的耐药率分别进行卡方检验，P≤0.05为差异有统计学意义。耐药率无变化的试验药物(如万古霉素和利奈唑胺耐药率始终为0)未进行分析。

2 结果

2.1 不同类别AUD 2012年上半年—2015年下半年，总AUD由128.2下降至49.0，除碳青霉烯类的AUD略有上升外，其他AUD均明显下降。见图1(按2012年上半年各类AUD值降序排列)。

图1 2012—2015年各类抗菌药物使用强度

Figure 1 AUD of all kinds of antimicrobial agents in 2012-2015

2.2 金黄色葡萄球菌(SA)及 MRSA 分离率 2012年下半年—2015年下半年，共收治住院患者104 249例，从40 884 份病原学标本中分离SA 1 008株，其中HA-SA 151株，占14.98%，CA-SA 857株，占85.02%。2012年下半年—2015年每半年医院、社区SA及MRSA检出情况见表1。与2012年下半年比较，2015年下半年MRSA总分离率和社区感染耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(community-associated MRSA，CA-MRSA)分离率呈上升趋势，医院感染耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(healthcare-associated MRSA，HA-MRSA)分离率呈下降趋势。见图2。

2.3 HA-SA与CA-SA对抗菌药物耐药率 2012年下半年—2015年下半年，HA-SA对10种抗菌药物的耐药率普遍高于CA-SA，但除对环丙沙星的耐药率持平和对左氧氟沙星的耐药率上升外，对另外8种抗菌药物的耐药率均下降。CA-SA对苯唑西林、环丙沙星、克林霉素、庆大霉素和左氧氟沙星的耐药率上升，对其他药物的耐药率下降，未检出对万古霉素和利奈唑胺耐药的SA。见图3～4(不包括万古霉素和利奈唑胺)。

2.4 HA-SA耐药率与AUD相关性分析 将2012—2015年每半年HA-SA对各类抗菌药物的耐药率与同期上半年度各类AUD进行相关性分析，结果显示，HA-SA对阿奇霉素的耐药率与大环内酯类AUD呈正相关，对红霉素的耐药率与氨基糖苷类、大环内酯类、青霉素类及总AUD呈正相关，对克林霉素的耐药率与氨基糖苷类、氟喹诺酮类、林可酰胺类、青霉素类及总AUD呈正相关，对氯霉素的耐药率与四环素类AUD呈正相关，对青霉素的耐药率与大环内酯类、氟喹诺酮类、林克酰胺类、头孢菌素类及总AUD呈正相关；HA-SA对庆大霉素的耐药率与除氨基糖苷类外的其他所有抗菌药物AUD、总AUD呈正相关,与碳青霉烯类AUD呈负相关。见表2。HA-SA对苯唑西林、复方磺胺甲口恶唑、环丙沙星和左氧氟沙星的耐药率与AUD无相关性。

表1 2012年下半年—2015年下半年医院和社区SA、MRSA检出情况(株)

Table 1 Detection of SA and MRSA from the latter half of 2012 to the latter half of 2015

时间SACA-SACA-MRSAHA-SAHA-MRSA2012年下半年12911381652013年上半年1591282031112013年下半年125104112142014年上半年15212592782014年下半年152124262872015年上半年132120151212015年下半年15914323162合计100885711215138

图2 2012下半年—2015年下半年MRSA分离率变化趋势

Figure 2 Changing trend in MRSA isolation rates from the latter half of 2012 to the latter half of 2015

图3 2012年下半年—2015年下半年HA-SA对抗菌药物的耐药率变化趋势

Figure 3 Changing trend in antimicrobial resistance rates of HA-SA from the latter half of 2012 to the latter half of 2015

2.5 HA-SA耐药率与AUD多元线性回归分析 将2012—2015年HA-SA对各类抗菌药物的耐药率为应变量，以相关分析中有统计学意义的各类AUD(同期上半年度)为自变量进行多元线性回归分析，结果显示，HA-SA对阿奇霉素和红霉素的耐药率与大环内酯类AUD呈正相关，对克林霉素的耐药率与氨基糖苷类的AUD呈正相关，对氯霉素的耐药率与四环素的AUD呈正相关，对庆大霉素的耐药率与大环内酯类和总AUD呈正相关。见表3。

图4 2012年下半年—2015年下半年CA-SA对抗菌药物的耐药率变化趋势

Figure 4 Changing trend in antimicrobial resistance rates of CA-SA from the latter half of 2012 to the latter half of 2015

表2 2012—2015年HA-SA耐药率与AUD的相关性分析结果(相关系数/P)

注：a为Spearman 相关系数，其他为Pearson相关系数

表3 2012—2015年HA-SA耐药率与AUD多元线性回归分析

3 讨论

抗菌药物应用与细菌耐药性的关系十分复杂，国内外学者进行了大量的研究[2-6]。有学者认为，抗菌药物不合理应用导致耐药是由于它增加了耐药选择性压力[1]，限制抗菌药物用量以降低选择性压力，依然是目前公认的策略，但是多数研究显示仅在耐药菌医院感染暴发时有效，而非普遍有效[8]。本研究印证了此观点，即降低住院患者AUD，使半年后HA-SA对多数抗菌药物的耐药率和HA-MRSA检出率下降，但同期CA-SA对半数试验药物的耐药率和CA-MRSA检出率却增加，医院抗菌药物的消耗量是同期细菌感染和耐药性的结果，而不是原因。在医院内AUD大幅下降的同时，社区和食物源性滥用抗菌药物现象仍未得到有效遏制。

2002—2015年，大环内酯类AUD由7.2降至1.5。半年后，HA-SA对红霉素的耐药率由87.50%下降至50.00%，差异有统计学意义(χ2=5.236，P=0.022)；HA-SA对阿奇霉素的耐药率从84.62%降至56.25%。同时，多元线性回归分析显示，HA-SA对阿奇霉素、红霉素和庆大霉素的耐药率下降均与大环内酯类AUD下降呈正相关。抗生素作用靶位改变是葡萄球菌对大环内酯类的主要耐药机制之一，由基因erm(erythromycin ribosome methylase,红霉素核糖体甲基化酶)介导，大环内酯类抗生素作为诱导剂可通过衰减机制诱导erm基因表达而产生耐药[9]。

克林霉素主要用于革兰阳性菌和厌氧菌感染，也用于对青霉素类过敏患者清洁切口手术部位感染的预防。因为应用广泛，HA-SA对其耐药率处于较高水平(42.86%～62.50%)，但随着林可酰胺类(克林霉素)AUD的下降，HA-SA对克林霉素的耐药率从2012年上半年的62.50%降至2015年下半年的50.00%，而CA-SA对克林霉素的耐药率则从30.97%上升至46.85%。多元线性回归分析显示，HA-SA对克林霉素的耐药率与氨基糖苷类AUD相关，可能与主动泵出机制有关。

本院分离的SA对氯霉素的耐药率在0～18.75%。氯霉素由于其骨髓抑制作用，在临床应用较少，本院主要用于神经外科手术后合并感染患者。多元线性回归分析显示，氯霉素的耐药率与四环素类AUD相关。多西环素和米诺环素由于临床应用时间较短(属于“新药”)，不需做皮试，在临床使用强度较大，可能对葡萄球菌的耐药率产生影响。

SA对氨基糖苷类药物的主要耐药机制是[9]细菌产生氨基糖苷类抗生素修饰酶，对进入细菌内的药物分子进行修饰，使之失去生物活性而拮抗药物。阿米卡星对氨基糖苷钝化酶稳定，对庆大霉素耐药的SA仍具有抗菌活性，阿米卡星使用强度从2012年上半年的0.64上升至2015年上半年的1.28(增长2倍)，使产氨基糖苷钝化酶的SA生长和传播受到抑制，降低了HA-SA的耐药率。

本研究中，HA-SA对氟喹诺酮类药物的耐药率表现为持平(环丙沙星)和增加(左氧氟沙星)，多元线性回归未显示其与AUD有关。可能与氟喹诺酮类抗菌药物临床应用时间长，在本院应用非常广泛，而且喹诺酮类药物耐药菌的来源通常有医源性、动物源性和食源性，其耐药性可藉质粒、转座子在细菌之间传播，耐药菌又可通过手及物品在人与人之间传播[10]有关。

抗菌药物耐药的发生与传播机制十分复杂[1]。抗菌药物消耗量与其耐药存在关联，但并非绝对。由于细菌的耐药率是通过计算临床分离细菌中耐药或敏感细菌比例得出的，仅代表临床实验室所分离细菌的情况[11]，结果可能存在偏倚。同时由于研究的时间较短,其耐药率下降趋势的稳定性有待进一步观察。由于研究的方法不同，也不便和其他研究结果[2-6]进行比较。但本次研究表明，抗菌药物选择性压力仍然是细菌产生耐药性的重要原因，临床可以考虑通过降低AUD,延缓细菌耐药性。同时，要有效遏制细菌耐药趋势和减少医院获得性耐药菌感染的发生和传播，除了合理应用抗菌药物(如对感染尽早开始经验性治疗[1]、采取“降阶梯”治疗策略、运用PK/PD原理指导临床用药和减少抗菌药物暴露时间)外，还应加强手卫生、消毒隔离等感染防控措施的落实。

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(本文编辑：文细毛)

Effect of antimicrobial use density on antimicrobial resistance rate of healthcare-associatedStaphylococcusaureushalf a year later

GUODe-fang,CHENGChang-hui,FUChun-jing,CAOZhe-wei,XIZu-lian

(YichangYilingHospital,Yichang443100,China)

Objective To explore the effect of antimicrobial use density (AUD) on the detection rate of methicillin-resistantStaphylococcusaureus(MRSA) and antimicrobial resistance rate of healthcare-associatedStaphylococcusaureus(HA-SA) half a year later.Methods From 2012 to 2015, all types of AUD, detection rate of MRSA, and antimicrobial resistance rate of HA-SA were calculated semiannually, correlation between antimicrobial resistance rate of HA-SA and all types of AUD in the same first half of year were analyzed with correlation analysis and multiple linear regression.Results From the first half of 2012 to the latter half of 2015, the total AUD declined from 128.2 to 49.0, except the AUD of carbapenems rose, AUD of other antimicrobial agents declined. From the latter half of 2012 to the latter half of 2015, 104 249 patients were admitted to the hospital, and 1 008 strains of SA were isolated from 40 884 specimens, 857 (85.02%) of which were community-associated SA(CA-SA) and 151 (14.98%) were HA-SA. Isolation rate of HA-MRSA declined from 31.25% in the latter half of 2012 to 12.50% in the latter half of 2015；isolation rate of CA-MRSA rose from 7.08% to 16.08%, resistance rate of HA-SA was generally higher than that of CA-SA. Antimicrobial resistance rate of HA-SA to ciprofloxacin remained the same, to levofloxacin increased, to 8 other antimicrobial agents all declined; resistance rates of CA-SA to oxacillin, ciprofloxacin, clindamycin, gentamicin, and levofloxacin increased, but to other antimicrobial agents declined; no SA strains was found to be resistant to vancomycin and linezolid. The resistance rate of HA-SA to azithromycin and erythrocin was correlated with the AUD of macrolides, resistance rate of HA-SA to clindamycin was correlated with the AUD of aminoglycosides, to gentamicin was correlated with the AUD of macrolides and the total AUD.Conclusion The selective pressure of antimicrobial agents is still the important cause of the occurrence of antimicrobial resistance, decreasing the AUD of antimicrobial agents will help for reducing the detection rate of HA-MRSA and drug resistance rate of HA-SA.

antimicrobial use density; healthcare-associatedStaphylococcusaureus; community-associatedStaphylococcusaureus; methicillin-resistantStaphylococcusaureus; drug resistance rate; rational antimicrobial use

2016-04-08

宜昌市夷陵区2012年指导性科技计划项目(2012-28)

郭德芳(1964-)，女(汉族)，湖北省宜昌市人，副主任护师，主要从事医院感染预防与控制研究。

席祖莲 E-mail:1507837164@qq.com

10.3969/j.issn.1671-9638.2017.01.008

R181.3+2 R969.3

A

1671-9638(2017)01-0036-05