胰腺肿瘤切除患者长期应用质子泵抑制剂诱发难治性低钠血症的临床观察

张峻 郑志超 赵岩 刘信 王怀涛 周磊 谭晓冬

·论著·

胰腺肿瘤切除患者长期应用质子泵抑制剂诱发难治性低钠血症的临床观察

张峻 郑志超 赵岩 刘信 王怀涛 周磊 谭晓冬

目的总结胰腺肿瘤切除术后出现低钠血症的患者质子泵抑制剂(proton pump inhibitors，PPIs)应用情况，分析出现离子紊乱的原因。方法出现难治性低钠血症的胰腺疾病患者20例，均行补钠治疗，同时行全肠外营养治疗。结果19例患者停用PPIs后，经积极治疗后顺利出院，1例患者并发感染死亡。结论长期应用PPIs是术后禁食患者出现低钠血症的一个原因。对于术后禁食患者应密切监测血清离子，控制PPIs的应用，及时纠正低钠血症。

难治性低钠血症； 质子泵抑制剂； 胰腺肿瘤

消化道重建手术患者术后需禁食水，为避免吻合口溃疡及应激性溃疡的发生，需应用质子泵抑制剂(proton pump inhibitors，PPIs)行辅助治疗[1]。胰腺手术术中对胃的牵拉时间长，胃周血管结扎与离断使胃平滑肌、胃神经丛、腹膜后神经丛缺血和损伤，以及不同程度的胰肠吻合口胰液渗出刺激胃壁，加重胃排空障碍[2]。患者术后长期不能进食，需长期使用PPIs。我院胰腺甲状腺外科2011年10月～2014年12月其间共出现20例因胰腺疾病行手术治疗而长时间使用PPIs的患者。现将20例患者的临床资料报道如下。

对象与方法

一、对象

20例患者中，男8例，女12例，年龄40～75岁，平均年龄57.25岁。胰头腺癌10例，胰颈囊腺瘤患者4例，胰尾腺癌患者4例，重症胰腺炎2例。根据病情分别行胰十二指肠切除术，包括胰中段切除术、胰肠Roux-en-Y吻合术，胰体尾脾切除术及胰腺被膜松解、腹腔引流术。术后即开始给予全肠外营养、抑酸、抗炎、抑酶等对症治疗。术后第5天该20例患者均已排气，排气后营养管给予肠内营养，静脉继续补充肠外营养。待肠内营养耐受、确认无消化道症状后允许患者进食。上述患者自主进食1～2天(术后8～9天)后开始出现呕吐，呕吐物为胃内容物及黄绿色胆汁。重新留置胃肠减压，引流量为700～1000 ml/d。消化道造影检查确认患者胃蠕动差。腹部CT检查提示患者胰周、胃后存在渗出、积液。

重新禁食后患者继续以补液、抑酸、抑酶治疗。术后9～12天出现低钠血症(即PPIs应用>9天)，重度低钠5例(25.0%)，中度低钠15例(75.0%)。上述患者除进行性加重的恶心呕吐外，神志淡漠、嗜睡、昏迷患者2例(10.0%)，头晕头迷、视物模糊患者1例(5.0%)。所有患者均行血清钠、尿钠、尿比重检查，并行肝、肾功能及心功能评价。出现神经症状的患者行头CT检查，视物模糊患者行眼底三维超声检查。患者肝、肾功能，心功能，头CT及眼底三维超声均未见异常。

二、方法

20例患者诊断低钠血症后，立即行补钠治疗，血清钠升至125 mmol/L～130 mmol/L，继续增加补充钠量后，血清钠不再升高，但尿钠、尿氯出现升高：24小时尿钠为400～500 mmol(正常值130～260 mmol/d)，24小时尿氯450～550 mmol(正常值170～250 mmol/d)。考虑患者初期纠正低钠血症治疗有效，继而进入平台期，除外迟滞效应的影响。患者尿钠、尿氯升高，考虑肾脏重吸收功能受到抑制，患者难治性低钠血症不除外药物所致。

上述20例患者在出现低钠血症期间共同使用药物为PPIs(15例用埃索美拉唑，5例用泮托拉唑)、生长抑素以及全胃肠外营养治疗。鉴于患者不能进食，首先暂停生长抑素的使用，同时加大钠离子的补充。连续3天复查血清离子，血清钠浓度均未见升高，继续维持125 mmol/L～130 mmol/L之间，甚至有2例患者血清钠出现继续下降(补钠治疗≥7天)。治疗未见好转遂停用PPIs。停用PPIs 2天后患者血钠开始上升。

结 果

治疗1周后20例患者血清钠恢复至135～140 mmol/L。1例患者因颅内感染死亡，其余19例患者纠正离子紊乱同时通过留置营养管予以肠内营养，15～30天内复查腹部CT，胃后积液逐渐减少，胃肠功能恢复，痊愈出院。

讨 论

血钠浓度稳态是由钠的摄入、排出及肾脏调节尿钠的浓度来维持。低钠血症(血清钠浓度降低<135 mmol/L)常表现为恶心、呕吐、头晕、软弱无力、甚至昏迷，其中以中枢神经系统损害最为突出。低钠血症导致血浆渗透压下降，脑细胞外渗透压低于细胞内，细胞外液体进入细胞内，导致低钠性脑水肿。

PPIs能抑制基础胃酸的分泌及组胺、进食等多重刺激引起的酸分泌，起效快、作用强和持续时间长，临床应用广泛[3-4]。埃索美拉唑是近年来出现的最新一代PPIs，该药通常短期用药(不超过7天)，一旦可能，就应转为口服治疗，同时对于极罕见患者可出现低钠血症[5]。长期注射用PPIs的不良反应有过敏症，对血液系统、消化系统、精神神经系统影响以及肝功能异常。有PPIs诱发急性间质性肾炎的报道。有研究发现，长期使用PPIs可加重萎缩性胃炎并促进胃腺癌发生[6]。长期应用PPIs可增加自发性腹膜炎的发生率，增加发生骨折的危险[7-8]。

对于术后长期不能进食患者，抑制胃酸分泌可减少吻合口溃疡及应激性溃疡的发生[3]，但具体应用时间存在争议。有研究指出，奥美拉唑和泮托拉唑增加每日给药次数对于应激性出血率和死亡率并无明显差异。对于没有胃溃疡类疾病及不存在应激性溃疡风险因素患者，为预防应激性溃疡，疗程应在3天之内，避免PPIs、疗程过长导致不良反应的产生[9]。这也强烈提示PPIs使用剂量和使用疗程可适当降低或缩短。

在2011年10月～2014年12月我科其他胰腺手术患者PPIs使用时间多在(7±2)天(一般于术后第7天开始进食，进食即停用PPIs)，出现低钠血症不足10.0%，这类低钠血症患者常规补钠治疗3～5天血清钠均恢复正常，并未出现前文提到的难治性低钠血症。

目前为止，低钠血症仍是PPIs治疗的少见并发症，仅有少量英文文献报道。长期应用PPIs诱发低钠血症的机制仍待进一步探讨。

术后长期禁食患者长时间使用PPIs(>10天)可诱发低钠血症，术后应尽力缩短PPIs的应用时间，采用其他方法预防及治疗酸相关疾病，对于消化道手术术后患者，尤其是不能进食的患者，应积极处理，早期干预，密切监护患者生命体征及相关实验室检查，减少离子、酸碱紊乱的发生。

[1] 王超峰，安东均.消化道溃疡大出血的急诊处理[J].临床外科杂志，2006.14(07)：461-462.

[2] 张太平，熊光兵，杜永星，等.胰十二指肠切除术后胰瘘发生影响因素及处理[J].中国实用外科杂志， 2015，35(8)：827-831.

[3] Kim MS，Kim N，Kim SE，et al.Long-term follow up Helicobacter Pylori reinfection rate after second-line treatment：bismuth-containing quadruple therapy versus moxifloxacin-based triple therapy[J].BMC Gastroenterol，2013，13(1)：138.

[4] 杨玲英，张蓓霞.外科病区注射用兰索拉唑合理用药调查分析[J].中国药业，2013，22(3)：26-27.

[5] 陈子安，雷招宝.埃索美拉唑的不良反应与合理用药[J].药学实践杂志，2010，28(6)：468-470.

[6] Lin ZN，Zuo YQ，Hu P.Association of Proton Pump Inhibitor Therapy with Hepatic Encephalopathy in Hepatitis B Virus-related Acute-on-Chronic Liver Failure[J].Hepat Mon，2014，14(4)：e16258.

[7] Ruffenach SJ，Siskind MS，Lien YH.Acute interstitial nephritis due to omeprazole[J].Am J Med，1992，93(4)：472-473.

[8] Geevasinga N，Coleman PL，Webster AC，et al.Proton pump inhibitors and acute interstitial nephritis[J].Clin Gastroenterol& Hepat，2006，4(5)：597-604.

[9] Simpson IJ，Marshall MR，Pilmore H，et al.Proton pump inhibitors and acute interstitial nephritis：report and analysis of 15 cases[J].Nephrology，2006，11(5)：381-385.

Long-termuseofProtonPumpInhibitorsinduceRefractoryHyponatremiainPancreaticTumorResectionPatients

ZHANGJun，ZHENGZhichao，ZHAOYan，etal.

(DepartmentofGastricSurgery，LiaoningCancerHospital&Institute，Shenyang110042，China)

ObjectivePurpose Analysis and summary the application of proton pump inhibitors(proton pump inhibitors，PPIs)in pancreatic tumor resection patients，to investigate the causes of ion disorder.MethodsRetrospective analysis 20 pancreatic disease cases with refractory hyponatremia patients in October 2011 - December 2014 Shengjing hospital of China medical university of pancreatic thyroidsurgery ward.Summarizes the cause of the disease，treatment，and the results.ResultsAfter stop using PPIs，19 patients are recovery，One patient died for infection.ConclusionLong-term daily use of PPIs is a reason of postoperative fasting patients with hyponatremia.For postoperative fasting patients should closely monitor serum ions，control the application of PPIs，correction of hyponatremia timely.

refractory hyponatremia； PPIs； pancreatic tumor

2016-12-05)

(本文编辑：杨泽平)

10.3969/j.issn.1005-6483.2017.10.007

辽宁省自然科学基金资助项目(2014021006)

110042 沈阳，辽宁省肿瘤医院胃外科(张峻、郑志超、赵岩)，大肠外科(刘信)；中国医科大学附属盛京医院胰腺甲状腺外科(王怀涛、周磊、谭晓冬)

谭晓冬，Email：tanxd@hotmail.com