成人骨髓移植中EB病毒、CMV及BK病毒感染情况分析

叶晓佩,徐 维，杨 岩,孙 健,黄 丹,王 娇，邵 静,闫金松

(1.大连医科大学附属第二医院 血液科，辽宁 大连 116027；2.大连机车医院 眼科，辽宁 大连 116021；3.大连医科大学 公共卫生学院，辽宁 大连 116044)

论 著

成人骨髓移植中EB病毒、CMV及BK病毒感染情况分析

叶晓佩1,徐 维2，杨 岩1,孙 健1,黄 丹1,王 娇1，邵 静3,闫金松1

(1.大连医科大学附属第二医院 血液科，辽宁 大连 116027；2.大连机车医院 眼科，辽宁 大连 116021；3.大连医科大学 公共卫生学院，辽宁 大连 116044)

目的 监测造血干细胞移植前后患者血液或尿液中EB病毒(Epstein-Barr virus，EBV)、巨细胞病毒(cytomegalovirus，CMV)、BK病毒(BK virus，BKV)的病毒感染情况及临床特征。方法 收集大连医科大学附属第二医院血液科2014年7月至2016年5月期间收治的45例成人造血干细胞移植(hematopoietic stem cell transplantation，HSCT)患者的临床数据资料；从移植前3周开始应用实时荧光定量PCR法检测患者外周血EBV-DNA、CMV-DNA及尿液BKV-DNA的拷贝数，每周1次, 分析病毒感染情况。结果 实时荧光定量PCR扩增法检测出45例患者移植后的EBV感染率为26.7%(12/45)，感染中位时间为移植后+45 d，病毒血症持续中位时间为39 d，其中仅1例男性患者发生淋巴细胞增殖性疾病(posttransplant lymphoproliferative disorders，PTLD)(1/45，2.22%)。CMV感染率为15.6%(7/45)，病毒血症出现的中位时间为移植后+51 d，持续的中位时间为43 d，感染CMV的成人患者中未出现疑似CMV相关并发症。BKV的感染率为46.7%(21/45)，病毒尿症出现的中位时间为移植后+5 d，其持续中位时间为115 d，其中有12例(12/21，57.1%)发生出血性膀胱炎(hemorrhagic cystitis，HC)。结论 疾病类型、移植类型、移植物种类及年龄等是影响移植患者病毒感染的重要因素。实时荧光定量PCR检测病毒DNA较为敏感，能对移植患者血液及尿液常见病毒DNA进行实时检测，以便及时发现感染，并予以及时诊断及预防治疗。

造血干细胞移植；EB病毒；CMV；BK病毒

白血病及淋巴瘤等恶性疾病严重威胁着人们的生存与健康。随着医疗水平的发展，骨髓及造血干细胞移植(HSCT)使血液恶性肿瘤性疾病的治愈成为可能。但造血干细胞移植后复发、移植物抗宿主病及各种类型感染是影响移植后患者长期生存的重要因素。其中EB病毒(EBV)、巨细胞病毒(CMV)、BK病毒(BKV)等病毒感染是移植后常见的病毒感染类型，其相关因素包括高龄、异基因移植、移植物抗宿主病(graft-versus-host disease，GVHD)、预处理方案类型、移植前抗胸腺免疫球蛋白(antithymocyte globulin，ATG)的应用等[1-4]。我们对本院造血干细胞移植后患者的EBV、CMV、BKV等病毒感染情况进行了观察。

1 资料与方法

1.1 研究对象

收集大连医科大学附属第二医院血液科2014年7月至2016年5月期间进行骨髓及外周造血干细胞移植的患者45例。所有患者年龄范围18～61岁，平均年龄41.8岁；其中男性22例，年龄21～57岁，平均年龄40.2岁，中位年龄43岁；女性23例，年龄23～61岁，平均年龄43.3岁，中位年龄44岁。临床诊断为急性髓细胞白血病(acute myelocytic leukemia, AML)19例(42.2%)；急性淋巴细胞白血病 (acute lymphocytic leukemia，ALL)7例(15.6%)，其中3例在移植时为慢性粒细胞白血病进展为急性淋巴白血病变状态，故根据其临床特征及治疗手段将其归类为ALL组；其他共有19例(42.2%)，淋巴瘤(lymphoma)8例(17.8%)；多发性骨髓瘤(multiple myeloma)4例(8.9%)，骨髓增生异常综合征(myelodysplastic syndrome，MDS)4例(8.9%)，慢性髓细胞白血病(chronic myeloid leukemia，CML)2例(4.4%)，再生障碍性贫血(alastic anemia，AA)1例(2.2%)。45例患者中自体造血干细胞移植12例，亲缘全相合移植19例，单倍体半相合移植14例。所有患者诊断均符合《血液病诊断疗效与标准》[5]，均经骨髓细胞形态学、免疫学、细胞遗传学等确诊。

1.2 移植类型

所有患者中有自体造血干细胞移植患者12例；异基因移植前供受者进行HLA-A、B、C、DR、DQ高分辨配型检测，其中HLA配型全相合亲缘移植患者19例，单倍体不全相合移植患者共14例。

1.3 预处理方案

异基因移植患者移植前预处理方案主要有改良Bu/Cy：Bu 0.8 mg/kg·6h-1，Cy 50 mg/kg；FLU/Cy方案：FLU 30 mg/ m2，Cy 1200 mg/m2；改良FLU/Bu方案：FLU 30 mg/m2，Bu 3.2 mg/kg。自体移植患者预处理方案主要为改良BEAM：BCNU 300 mg/m2，VP-16 100 mg/m2，Ara-C 200 mg/m2，Mel 140 mg/m2；高剂量马法兰： Mel 200 mg/m2。

1.4 免疫抑制剂应用

移植后患者多采用免疫抑制剂以抑制免疫排异反应-移植物抗宿主病(GVHD)，预防药物主要有环孢素A、甲氨蝶呤、他克莫司、吗替麦考酚酯等。环孢素的起始剂量一般为3 mg/kg，谷浓度维持在150～250 ng/mL之间；他克莫司起始剂量为0.03 mg/kg，浓度维持在10～20 ng/mL；甲氨蝶呤 15 mg/m2于移植后1 d，10 mg/m2于移植后3、6、11 d共4次。根据血药浓度及副反应症状调整药物用量。

1.5 方 法

1.5.1 样本采集

所有移植患者从移植前3周开始进行病毒监测，移植期间若病毒持续阴性则每周检测1次至移植后100 d；若期间病毒转阳则每周检测2次直至转阴；移植100 d以后病毒持续阴性者可以适当延长监测的周期至每月1次；移植2年后可延长至每2～6个月1次。

EBV及CMV检测样本为静脉血，BKV检测样本为尿液；采集患者手臂静脉血2 mL应用EDTA抗凝，留取中段晨尿5 mL，血液及尿液标本均4 ℃存放，24 h内检测。

1.5.2 DNA提取及PCR

血液中的DNA提取：应用红细胞裂解液与血液样本2∶1混匀，室温静置5 min，重复裂解2次；5000 r/min离心5 min弃上清，生理盐水洗涤1次；沉淀加入50 μL核酸抽提液，混匀后2000 r/min离心10 s，100 ℃干浴10 min，12000 r/min离心10 min，取上清备用。尿液中的DNA提取：将留取尿液12000 r/min离心10 min弃上清，沉淀加无菌生理盐水1 mL吹匀，12000 r/min离心5 min弃上清。沉淀加入50 μL核酸抽提液充分混匀，100 ℃干浴10 min，12000 r/min离心10 min，取上清备用。红细胞裂解液及核酸提取液及PCR反应液均为试剂盒提供：EB病毒核酸定量检测试剂盒(PCR荧光法)、人巨细胞病毒(HCMV)核酸定量检测试剂盒(PCR荧光法)购自艾康生物技术有限公司；多瘤病毒核酸测定试剂盒(PCR荧光法)购自上海之江生物科技股份有限公司。

应用实时荧光定量PCR技术检测血液及中尿液病毒DNA拷贝数，PCR反应体系按照产品说明进行；PCR设置反应条件为37 ℃，2 min；94 ℃，2 min；93 ℃，15 s，60 ℃，60 s，循环40次，在60 ℃收集荧光，反应体系为40 μL，荧光通道检测选择FAM和HEX(或VIC/JOE)通道，每次PCR均设置标准品4个。三种病毒典型的PCR扩增曲线(以BKV为例)如图1所示，其中1、2、3、4线为标准曲线，分别代表拷贝数数量级为107、106、105、104(标准品样品由各个试剂盒所提供，用于制作标准曲线，如图2)；5、6、7线为样本扩增曲线，其拷贝数(copies/mL)分别为31037661.184、115.3、0，根据试剂盒说明DNA拷贝数>500 copies/mL定义为阳性)。

1、2、3、4线为标准曲线；5、6、7线为样本扩增曲线图1 感染病毒的患者病毒DNA的PCR扩增曲线(以BKV为例)Fig 1 PCR amplification curve of the viral DNA in infected patients(take BKV as an example)

图2 病毒DNA的PCR扩增标准曲线Fig 2 The PCR amplification standard curve of the virus-DNA

1.5.3 病毒预防及治疗原则

抗病毒的常规用药一般为阿昔洛韦、更昔洛韦、膦甲酸钠等[1,6-8]。本研究中所有患者在移植前-7～-10 d预处理阶段均予以更昔洛韦(5 mg/kg,q12 h)静滴，至移植前-2 d改为阿昔洛韦(10 mg/kg,q8 h)预防病毒感染。根据欧洲第二次血液学年会关于HSCT后病毒感染的相关指南[9]与美国及加拿大血液与骨髓移植中心的感染性疾病控制指南[7，10]，移植后患者的病毒拷贝数升高>500 copies/mL，但未出现病毒相关疾病时予以抗病毒药物抢先治疗：若起始预防性抗病毒药物为更昔洛韦，则更换抗病毒药物为膦甲酸钠(60 mg/kg,q12 h)，或更昔洛韦与膦甲酸钠联用；若起始抗病毒药物为阿昔洛韦则更换为更昔洛韦(5 mg/kg,q12 h)或/和膦甲酸钠。若病毒感染进展为病毒性脑炎、肺炎、肠炎、膀胱炎等疾病时，需进行联合抗病毒治疗，同时加用丙种免疫球蛋白提高机体免疫力，在疾病允许的情况下降低免疫抑制剂用量。抗病毒治疗直至临床症状缓解或病毒拷贝数转阴后2周，随后继续阿昔洛韦或泛昔洛韦维持治疗。

1.6 统计学方法

采用spss 19.0软件进行统计学分析，组间比较采用χ2检验，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 移植受者的临床特征及病毒感染情况

所有患者中共有12例发生EBV血症(12/45，26.7%)，出现此病毒血症的中位时间为移植后+45 d，其病毒血症持续中位时间为39 d。其中女性患者EBV感染率稍高于男性患者(38.4% vs. 18.2%，P>0.05)，AML患者感染率显著高于其他疾病患者(47.4% vs. 11.5%，P=0.015)，单倍型移植患者EBV感染率显著高于全相合移植患者(64.3% vs. 15.8%，P=0.009)，同时进行骨髓和外周干细胞移植的患者EBV感染率明显高于仅进行外周干细胞移植者(P=0.001)，自体移植患者无EBV感染。其中1例进行5/10单倍型移植，移植物来源为骨髓及外周造血干细胞的男性急性髓细胞白血病患者在移植后+48 d开始出现EBV拷贝数升高，+57 d病毒拷贝数最高4.29×106copies/mL，同时出现淋巴细胞增殖性疾病(Posttransplant Lymphoproliferative disorders，PTLD)，发生率为2.2%(1/45)。

所有患者移植后CMV血症的发生率为15.6%(7/45)，出现的中位时间为移植后+51 d，持续中位时间为43 d，病毒拷贝数最高达3.44×107copies/mL。其中女性患者CMV感染率稍高于男性患者(26.1% vs. 4.5%，P>0.05)，AML患者感染率显著高于其他患者(31.6% vs. 3.8%，P=0.031)，单倍型移植高于全相合移植(28.6% vs. 15.8%，P>0.05)，同时进行骨髓与外周干细胞移植者稍高于进行外周干细胞移植(33.3% vs. 11.1%，P>0.05)。

移植后患者BKV尿症的发生率为46.7%(21/45)，中位时间为移植后+5 d，持续中位时间为115 d，病毒拷贝数最高达5.25×1012copies/mL。其中有8例患者在移植前即存在BKV拷贝数升高，共有12例发生出血性膀胱炎，占BKV感染患者的57.1%(12/21)，占所有患者的26.7%(12/45)。其中女性患者BKV感染率高于男性患者(52.2% vs. 40.9%，P>0.05)，BKV感染患者中以ALL患者感染率较高，ALL、AML及其他患者患者相比(85.7% vs. 42.1% vs. 36.8%，P>0.05)，单倍型移植及全相合移植均高于自体移植分别为(64.3% vs. 8.3%，P=0.005)，(57.9% vs. 8.3%，P=0.008)，而全相合与半相合相比没有显著差异(64.3% vs. 57.9%，P>0.05)。所有移植受者的临床特征及病毒感染情况统计见表1。

表1 45例成人造血干细胞移植患者的临床特征及EBV、CMV、BKV感染情况Tab 1 Clinical features of the 45 adult patients with hematopoietic stem cell transplantation and their infections with EBV,CMV,BKV

AML:急性髓细胞白血病；ALL：急性淋巴细胞白血病；BM：骨髓；PBSC：外周造血干细胞；Bu：白消安；Cy：环磷酰胺；FLU：氟达拉滨；BEAM：卡莫司汀+依托泊苷+阿糖胞苷+马法兰

2.2 疾病转归

该45例成人患者中共7例发生死亡，其中4例患者出现移植后复发，其死亡原因为移植后原发疾病复发，肿瘤细胞高度增殖、多脏器累及等所导致。2例患者因多重感染导致的重度消耗及呼吸衰竭所致，1例患者因急性中毒肠道移植物抗宿主病所致。其中死亡前EBV感染2例，CMV感染1例，BKV感染2例，其死亡原因为原发疾病所致，与病毒感染无关。3例患者没有出现EBV、CMV或BKV感染情况。

3 讨 论

目前血液恶性肿瘤日渐增多，但医学诊疗水平的不断提高，特别是骨髓/造血干细胞移植(HSCT)使血液恶性疾病的治愈成为可能。由于造血干细胞移植的复杂性，移植后疾病的复发、移植物抗宿主病(GVHD)、病原体感染等成为影响移植后患者长期生存的重要因素。HSCT患者移植后由于免疫抑制剂的应用、免疫重建缓慢等原因，使患者容易发生病毒感染或体内潜伏病毒活化。EBV、CMV、BKV是造血干细胞移植后常见的病毒感染[1-2,4，11-12]，应常规进行各种感染的预防[13]。

据报道EBV的感染率为8.8%～58.8%[1,14-15]，大部分患者仅表现为EBV血症，少数进展为可致死性的移植后淋巴细胞增殖性疾病(Posttransplant Lymphoproliferative disorders，PTLD)。由EBV感染导致的PTLD使用利妥昔单抗治疗(500 mg/次，q4w)[9]，同时结合患者病情降低免疫抑制药物的剂量。EBV感染所致的淋巴细胞增殖性疾病(PTLD)是造血干细胞移植后少见但致命的的并发症，其发生率为3～25%[1,14，16]，发生的中位时间为61天，其中单倍体移植患者移植后发生PTLD的危险性较高，应用利妥昔单抗(rituximab，美罗华)治疗患者的预后明显优于其他患者(2年OS：48.2% vs. 13.2%)[16]。本研究分析得到的EBV的感染率为26.7%，女性患者EBV感染率稍高于男性患者，AML患者感染率显著高于其他疾病患者，单倍型移植患者EBV感染率显著高于全相合移植患者，移植物来源为骨髓和外周干细胞移植的患者EBV感染率明显高于仅进行外周干细胞移植者，自体移植患者无EBV感染。其中PTLD的发生率为2.2%(1/45)。本研究中EBV激活率与文献报道基本一致，PTLD的发生率则较文献报道低，且由于临床早期识别、及时干预，该名发生PTLD的患者预后良好。

在我国成人血清CMV-IgG阳性率几乎为100%，即大部分人存在既往感染，CMV 感染可累及许多器官，如视网膜、肺、肝、消化道和中枢神经系统等，其中最常见为累及肺脏，导致CMV相关间质性肺炎，须早期诊断和治疗否则病死率很高。据报道，在骨髓及外周造血干细胞移植患者中，CMV的感染率为32%～45.4%[4，17]，CMV感染患者与非感染患者相比死亡率增加[18]。CMV所致CMV间质性肺炎的发生率最高可达20%～30%，病死率可达75%～90%[4,18]，而早期诊断和治疗可显著降低其死亡率。CMV病，如CMV肺炎或肠炎的一线治疗应用更昔洛韦及静脉应用免疫球蛋白(IVIG)，无效则加用膦甲酸钠为二线治疗方案[13]。本研究中所有患者移植前CMV-IgG的阳性率为91.1%(41/45)，提示大部分移植患者移植前存在既往感染；移植后患者CMV血症的发生率为15.6%，AML患者感染率显著高于其他患者，女性患者CMV感染率稍高于男性患者，单倍型移植稍高于全相合移植，同时进行骨髓与外周干细胞移植者稍高于进行外周干细胞移植。在感染CMV的成人患者中未出现CMV相关肠炎及CMV间质性肺炎等。

出血性膀胱炎(HC)是移植后常见的泌尿系统疾病，分为急性型和迟发型；其中急性型主要由预处理及化疗药物引起，特别是环磷酰胺(Cy)，一般发生在移植后4周内，由于目前化疗方案的改良及预防措施的加强，其发生明显减少；迟发型多在移植4周后发生，一般由病毒感染引起，其中主要为BKV。BKV感染后主要引起泌尿系统疾病，也可表现为无症状病毒血症、病毒尿症，造血干细胞移植后患者BKV的感染率可达35%～100%[2-3,11-12]，出血性膀胱炎(HC)是造血干细胞移植后常见的并发症，其发生率为5%～68%[3,19]。非相关供者、单倍体及清髓性移植等均会增加BKV相关出血性膀胱炎的发生率，BKV与移植后严重并发症及移植结果有很大的影响[8]。BKV尿症对HC的发生有显著意义，HC的发生和尿液BKV载量明显相关，尿液BKV-DNA拷贝数>106copies/mL时，HC的发生率明显升高(80% vs. 12%)[2]，其对HC的发生预测准确性为90%以上，而HC的发生使移植后患者的2年存活率明显降低(40% vs. 65%)[3]，可以为HC的诊断及预先治疗、预后估计等提供重要依据，而BKV血症对HC发生的预测意义不大[15，19]，因此临床常规多进行尿液BKV-DNA的检测。本研究中采取检测患者尿液中BKVDNA拷贝数，BKV尿症的发生率为46.7%，在出现BKV尿症的患者中有57.1%患者出现出血性膀胱炎，病毒拷贝数最高达5.25×1012copies/mL，其中女性患者感染率高于男性患者，疾病类型则以ALL患者感染率最高，单倍型移植及全相合移植患者BKV感染率均显著高于自体移植，而全相合与半相合相比没有显著差异，同时接受骨髓与外周造血干细胞移植的患者与外周造血干细胞来源的患者的感染率之间无明显差异，但两者均显著高于自体移植。本研究中BKV感染患者出现出血性膀胱炎的临床症状时，其尿中BKV-DNA拷贝数基本都>105copies/mL，但同时另外9例出现病毒尿症的患者BKV-DNA拷贝数均有超过105copies/mL，而并未出现出血性膀胱炎症状，说明密切监测病毒拷贝数，及时发现病毒感染并予以相关治疗对患者的临床预后是很有意义的。

本院目前针对HC的治疗因其严重度及等级不同而予以的相应支持治疗，大多数可采取保守治疗，包括止痛、利尿、水化碱化尿液、持续膀胱灌洗、输血、抗病毒治疗后患者的临床症状及病毒拷贝数均较前有所好转，无效者可应用膀胱灌洗或介入治疗[6，8,11-12]。据Ordemann R及Leung AY等[20-21]研究显示应用雌激素及环丙沙星可以有效治疗出血性膀胱炎，降低尿液BKV拷贝数。Miller等[22]前瞻性研究发现，与历史队列中未予以环丙沙星治疗的患者相比，在移植后0～60 d给予环丙沙星治疗的患者可以显著降低3～4级出血性膀胱炎的累积发生率，然而Phipps等[8]却发现环丙沙星的应用对移植后患者的BKV相关出血性膀胱炎的降低并没有显著的临床意义，环丙沙星应用于出血性膀胱炎需进一步深入研究。而小剂量西多福韦应用相对于大剂量应用更为安全，能有效降低肾毒性及血液毒性，同时对于出血性膀胱炎的治疗也是安全有效的[15，23]。

该研究局限性在于总体样本量相对较小，但本院BKV累积感染率符合既往文献报道，出现HC的患者比例则低于报道水平，而EBV、CMV累积感染率较文献报道低；表明造血干细胞移植病房的清洁无菌程度、移植后患者的护理情况及移植前后病毒预防、感染后抗病毒治疗等对于患者病毒感染的预防及治疗是十分必要且有效的。应用实时荧光定量PCR技术对病毒DNA的检测敏感度好，稳定性高，对移植后患者病毒感染的预防、诊断与治疗都是十分必要的。

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Infection analysis of EB virus, CMV and BK virus in adults after bone marrow transplant

YE Xiaopei1, XU Wei2, YANG Yan1, SUN Jian1, HUANG Dan1, WANG Jiao1, SHAO Jing3, YAN Jinsong1

(1.DepartmentofHematology,theSecondAffiliatedHospitalofDalianMedicalUniversity,Dalian116027,China; 2.DepartmentofOphtalmology,DalianLocomotiveHospital,Dalian116021,China; 3.DepartmentofOccupationalandEnvironmentalHealth,SchoolofPublicHealth,DalianMedicalUniversity,Dalian116044,China)

Objective To monitor viral infection and its clinical features in the patients after hematopoietic stem cell transplantation by detecting the gene copy numbers of Epstein-Barr virus (EBV) and Cytomegalovirus (CMV) in blood and BK virus (BKV) in urine via quantitative real-time PCR (QT-PCR). Methods The clinical data of 45 patients with hematopoietic stem cell transplantation (HSCT) were collected and analyzed. The copy numbers of EBV-DNA, CMV-DNA, BKV-DNA were examined via QT-PCR at least once a week from three weeks before transplantation. Results The EBV infection rate was 26.7% (12/45) by QT-PCR; the median time was +45 day after the transplantation, and the median time of continued viremia was 39 days. Only 1 male patient developed post-transplant lymphoproliferative disorders (PTLD) (1/45, 2.22%). The CMV infection rate was 15.6% (7/45); the median time was +51 day, and the median time of continued viremia was 43 days. No adults had the relative syndrome. The BKV infection rate was 46.7% (21/45), the median time of viruria appeared was +5 day, and the median time of viruria continued was 115 days. Twelve cases developed hemorrhagic cystitis (HC), the BKV infection and HC incidence were higher in children than in adults. Conclusion The disease type, transplantation type, graft type and age are factors that impact the infection rate in patients after HSCT. The QT-PCR is more sensitive to detect the DNA copies. We should regularly detect the viral DNA in blood or urine of the post-transplanted patients in order to monitor the viral infections in patients so that we can discover the infection in time and make a diagnosis and preventive treatment.

hematopoietic stem cell transplantation (HSCT); EBV; CMV; BKV

辽宁省省直医院改革重点临床科室诊疗能力建设项目(LNCCC-A02-2015)

叶晓佩(1990-)，女，硕士研究生。E-mail：yexiaopei1104@126.com

闫金松，教授。E-mail：yanjsdmu@126.com

10.11724/jdmu.2017.01.08

R551

A

1671-7295(2017)01-0034-07

叶晓佩，徐维，杨岩,等.成人骨髓移植中EB病毒、CMV及BK病毒感染情况分析[J].大连医科大学学报，2017,39(1)：34-40.

2016-09-02;

2016-12-30)