武汉地区22435名表观健康成人糖化血红蛋白水平调查分析

李辉军，邓玲艳，王 旭，李婷婷，管 青

华中科技大学同济医学院附属同济医院检验科，武汉 430030

武汉地区22435名表观健康成人糖化血红蛋白水平调查分析

李辉军，邓玲艳，王 旭，李婷婷，管 青△

华中科技大学同济医学院附属同济医院检验科，武汉 430030

目的 通过研究武汉地区表观健康成人体检者的糖化血红蛋白(glycosylated hemoglobin，HbA1c，A1C)水平的分布情况来初步明确本地区人群A1C水平与年龄、性别的关系。方法 采用横断面研究。收集2013年8月至2016年2月间在华中科技大学同济医学院附属同济医院进行健康体检的成人血标本，应用日本Arkray公司ADAMS HA-8180全自动糖化血红蛋白分析仪检测A1C，以明确年龄、性别等因素与A1C之间是否存在关联。并且结合该研究中的A1C数据来评估不同组织和研究文献推荐的糖尿病诊断标准的适用性。结果 全部22 435例表观健康体检者中男性的A1C水平要高于女性，其差异具有统计学意义(P<0.01)。A1C水平与年龄呈正相关，回归方程为A1C=0.017×年龄(岁)+4.960(r=0.255，P<0.01)，A1C水平随年龄的增长而逐渐升高。对照3个不同的A1C诊断切点，识别出来的糖尿病和糖尿病高危人群的比例差异均比较大，其中糖尿病的比例分别为7.90%、7.90%、10.63%，糖尿病高危人群的比例分别为13.12%、39.88%、25.97%。结论 武汉地区人群A1C水平与年龄、性别均有关，提示有必要进一步开展流行病学研究来建立A1C的生物参考区间和糖尿病诊断切点。

糖化血红蛋白； 糖尿病； 健康体检

糖尿病(diabetes mellitus，DM)是一种常见的内分泌代谢疾病。随着社会经济的高速发展，人们生活方式和饮食结构的改变以及全球老龄化进程的加速，DM患病率在世界范围内呈明显上升趋势，据国际糖尿病联盟(international diabetes federation，IDF)最新发布数据表明，2015年全球成人糖尿病患者将近4.15亿，且预计到2040年成人糖尿病患者将高达6.42亿[1]，成为21世纪日益严重的公共卫生问题。

糖化血红蛋白(HbA1c，A1C)是血液中的葡萄糖与血红蛋白的β链氨基酸末端缬氨酸残基通过非酶促反应结合，经过自发的化学修饰及重排形成的稳定不可逆的产物。它具有生物学变异水平低、分析前稳定性好、不受进食状况、应激等因素造成血糖波动的影响、采血时间灵活等优点，已广泛用于DM筛查、血糖控制以及DM患者治疗效果检测等方面[2-3]。2010年美国糖尿病学会(American Diabetes Association，ADA)首次将A1C≥6.5%(NGSP单位，对应IFCC单位为48 mmol/mol，后略)作为DM的诊断标准[4]之一后，迅速被世界卫生组织及许多国家的糖尿病学会认可和采纳[5-6]，中华医学会糖尿病分会最新发布的《中国2型糖尿病防治指南(2013年版)》也提出了国内可以有限地采用这一切点作为DM诊断的参考[7]。但是有报道显示，不同人种之间A1C存在明显差异[8-10]，并且国内目前有多个地区的研究数据表明采用A1C≥6.3%似乎更适于国内人群[11-14]。本研究通过测定22 435名表观健康体检者的A1C浓度，分析武汉地区人群A1C水平的分布情况，为临床医生和实验室工作人员应用A1C结果来进行DM的管理提供科学的参考依据。

1 资料与方法

1.1 研究对象

选取2013年8月至2016年2月间在华中科技大学同济医学院附属同济医院体检的表观健康体检者。参照《中国2型糖尿病防治指南(2013年版)》中的DM诊断标准，剔除所有空腹血浆葡萄糖(fasting plasma glucose，FPG)≥7.0 mmol/L的体检者后再剔除所有心电图异常、肝肾功能不良者以及所有可能影响到A1C检测结果的疾病(各种血红蛋白病如地中海贫血等)患者、妊娠妇女、1个月内有献血输血或外伤手术史及长期服用影响血糖药物(如糖皮质激素)的人员[15-16]。共收集22 435例，其中男性15 839名，年龄18～96岁[(47.2±11.2)岁，中位数47岁]，女性6 596名，年龄18～91岁[(47.7±11.9)岁，中位数47岁]。

将符合入选条件的所有体检者按我国目前较为通用的年龄分段标准分为青年组(18～岁)、中青年组(30～岁)，中年组(40～岁)、中老年组(50～岁)和老年组(≥60岁)5个分组。

1.2 标本采集

采用美国BD公司乙二胺四乙酸二钾(EDTA-K2)抗凝的真空采血试管，按照规范静脉采血技术采集2 mL空腹静脉血[17]，4 h内完成HbA1c检测。

1.3 研究方法

1.3.1 检测系统 日本ARKRAY公司ADAMS HA-8180型全自动离子交换高效液相HbA1c分析仪及配套试剂、校准品。

1.3.2 检测程序与质量控制 严格遵照本实验室规定的标准化操作规程进行检测。室内质控品来自美国Bio-Rad公司糖尿病专项质控品(货号171)。保证每天室内质控在控后检测标本。本实验室参加2013～2016年度湖北省、卫生部临检中心及美国病理医师学会(CAP)组织的HbA1c室间质量评价及能力验证项目，成绩均为合格。并于2014年及2015年连续获得美国NGSP level I实验室认证，检测结果准确可靠。

1.4 统计学分析

采用SPSS 23.0统计软件进行数据处理。多组间均数比较采用单因素方差分析，两组间均数比较采用独立样本t检验，组间两两比较采用SNK检验。不同变量间的相关分析采用Pearson相关分析及线性回归，以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 HbA1c水平的性别差异

全部22 435例表观健康体检者中男性的A1C水平要高于女性，其差异具有统计学意义(P<0.01)。如果以ADA的诊断标准6.5%A1C水平作为截断值，在21 950例A1C<6.5%和485例A1C≥6.5%的体检者中，男性A1C水平均高于女性，其差异均具有统计学意义(均P<0.01)。详细结果见表1。

2.2 HbA1c水平在不同年龄分组间的差异

不同年龄分组间的A1C水平差异见表2。结果显示在不同年龄分组间，全部表观健康体检者A1C水平随着年龄的增长而逐渐增高，按性别分组后，在男性和女性间也存在同样的变化趋势，各年龄组间A1C水平的差异均具有统计学意义(P<0.01)。

组别全部体检者例数A1C(%)A1C<6.5%例数A1C(%)A1C≥6.5%例数A1C(%)男性158395.82±0.84154775.78±0.793627.49±1.06女性65965.70±0.63*64735.67±0.59*1237.22±0.89*

与男性比较，*P<0.01

组别全部体检者例数A1C(%)男性例数A1C(%)女性例数A1C(%)青年组(18～岁)13115.44±0.548885.48±0.634235.36±0.25中青年组(30～岁)39435.56±0.5927795.60±0.6611645.45±0.36中年组(40～岁)79225.71±0.7157635.76±0.7621595.59±0.53中老年组(50～岁)62205.94±0.8844135.98±0.9618075.84±0.65老年组(≥60岁)30396.11±0.8819966.10±0.9110436.12±0.83F值P值375.031<0.01197.441<0.01265.511<0.01

2.3 A1C水平与年龄间的相关性分析

将HbA1c水平与年龄作为2个变量进行线性回归分析发现，在全部表观健康体检者中，A1C水平与年龄呈正相关，回归方程为A1C(%)=0.017×年龄(岁)+4.960(r=0.255，P<0.01)。在A1C<6.5%的表观健康体检者中，A1C水平与年龄也呈正相关，其回归方程为A1C(%)=0.016×年龄(岁)+4.998(r=0.247，回归系数t检验，P<0.01)。而对于A1C≥6.5%的表观健康体检者，其A1C水平与年龄不具有相关性(r=0.049，P>0.05，回归方程不成立)。

2.4 本研究人群采用美国ADA指南A1C诊断切点与国内研究发表的不同切点比较分析

结果见表3。

表3 本研究人群A1C水平采用不同诊断切点比较分析Table 3 A1C levels of this study according to different cut-off value

3 讨论

2010年北京杨文英教授等[18]发表的大型流行病学调查结果显示，我国20岁以上的成人DM患病率为9.7%，且随着年龄的增长患病率明显升高。2013年上海交通大学宁光教授团队[19]报道我国成年人DM患病率达到了11.6%(其中男性12.1%，女性11.0%)，DM前期患病率高达50.1%(其中男性52.1%，女性48.1%)，据此推测我国约有1.1亿的成人DM患者和4.9亿DM前期患者，已成为名副其实的糖尿病大国，给我国的社会和经济发展带来了沉重负担，因此加强DM的诊断与预防具有非常现实而重要的意义。目前国内临床上仍广泛使用1999年WHO推出的DM诊断标准[20]，均是基于FPG或口服葡萄糖耐量试验(oral glucose tolerance test，OGTT)的检测结果，操作较为繁琐，受到的影响因素较多，且无法对患者DM并发症的发生给出警示。

A1C是红细胞中血红蛋白与葡萄糖持续且不可逆地进行非酶促糖基化反应的产物，糖基化水平主要取决于血液中葡萄糖的浓度，也与血红蛋白与葡萄糖接触的时间长短有关[21]，可以反映近2～3月的平均血糖水平。此外A1C的检测不受饮食及采血时间的影响，许多指南都推荐将A1C作为DM患者血糖管理和评价的可靠指标[4-7]。

早在1989年，国外Simon等[22]曾报道在非糖尿病成人中不同性别间的A1C水平存在细微的差别。本研究中所有小于60岁年龄组间表观健康体检者中男性A1C水平总体高于女性，差异均有统计学意义(均P<0.01)，这与Simon等及2002年Saddine等[23]、2008年Pani等[24]、2014年国内金宏伟等[25]的研究报道一致，说明A1C水平在不同性别健康人中虽然比较接近，但还是存在一定的性别差异，具体表现是男性要略高于女性。但在老年组(≥60岁)中男性和女性A1C水平无明显差异，女性甚至略高于男性，这可能与女性进入绝经期后内分泌系统的改变更容易导致糖代谢紊乱所致。目前WHO、ADA等国际组织在制定DM诊断标准时均未考虑性别因素的影响，根据本研究及国内外多个研究结果提示，A1C水平存在一定的性别差异，因此不同性别间是否需要建立不同的诊断切点或各自的生物参考区间有待商榷，也非常有必要进行进一步的流行病学调查和研究。

本研究中5个不同年龄分组A1C水平随年龄的增长而逐渐增高，所有人员以及按性别区分后亦呈同一趋势，表明年龄是与A1C显著相关的因素，可以作为A1C独立影响因子。这是因为随着年龄的增长，人的胰岛功能开始逐步减退，胰岛素受体的活性也逐渐降低，导致血糖水平随年龄增加而增高，从而生成的A1C也随之增加。从A1C水平与年龄的相关性分析结果中可以看出，在全部研究对象中，A1C水平每年可增加0.017%，在A1C<6.5%的表观健康体检者中，A1C水平每年可增加0.016%，略高于国内外其他研究者的报道[10，24-25]。A1C水平随年龄而增高的变化趋势是单纯由糖代谢异常所致还是有其他的机制共同作用产生，以及这种增高与DM及DM并发症的发生和发展是否有关联目前尚不明确，因此有必要进行进一步的研究来确定是否需要针对不同的年龄建立不同的诊断切点。此外，本研究中A1C≥6.5%的研究对象A1C水平与年龄不呈相关性，这可能是因为本研究选取的研究对象是进行健康体检的人群，虽然根据空腹血糖结果进行了排除，但其中仍有可能存在部分进行过临床干预的DM患者，导致A1C高于6.5%的研究对象A1C与年龄的相关性不高。

本研究将A1C水平作为单一研究指标，如果以ADA推荐的A1C≥6.5%作为切点，则DM患病率为7.90%(其中男性8.65%，女性6.09%)，明显低于之前发表的流行病学研究[1，18-19]所报道的患病率。而如果以国内其他学者研究中推荐的将A1C≥6.3%作为国内人群切点，对应的DM患病率10.63%(其中男性11.59%，女性8.31%)，则与上述研究报道的DM患病率接近，因此本研究结果更支持将A1C≥6.3%作为国内人群的诊断切点。

此外2009年国际专家委员会推荐的糖尿病诊断指南[26]，除了推荐将A1C≥6.5%作为非妊娠相关DM的诊断切点，还将6.0%≤A1C<6.5%定义为高危的亚糖尿病状态。本研究中这部分患者的比例为13.12%(其中男性13.62%，女性11.90%)，略低于杨文英教授报道的DM前期患病率15.5%(男性16.1%，女性14.9%)。表明A1C水平对DM高危人群的筛查能力与OGTT试验比较接近，而2010年美国ADA将A1C水平在5.7%～6.4%之间的人群定义为DM高危人群，则对应本研究中DM高危人群所占比例为39.88%(男性40.95%，女性37.31%)，显著高于杨文英教授报道的数据，但低于宁光教授团队报道的50.1%。这主要是因为杨文英教授等是以OGTT试验结果来确定DM前期，虽然OGTT是国际公认的确诊DM和DM前期的金标准，但其价值是预示未来发生症状性高血糖的相关性，对DM并发症的预警能力较差。而A1C被许多国家和组织推荐作为DM首选标准的原因就是国际上最有影响的2个大型糖尿病研究DCCT[27]研究和UKPDS[28]研究均提示A1C水平与DM的并发症发生、发展存在密切关联，而DM并发症对患者的预后和生存有着非常重大的影响，因此DM的诊断有必要向“与并发症发生的风险相关的血糖水平”进行转变。这将有助于早期发现DM高危人群并加以有效的干预措施，以免进展为DM或者延缓DM并发症的发生。

DM已成为中国乃至全球人类生活和生存的共同威胁。但我国当前A1C检测标准化程度不够，且国内人群A1C诊断DM的具体切点仍有待于进一步的研究证实，因此期待有更多的专家和学者来共同关注A1C的标准化及相关研究，让A1C在临床上发挥更大的诊断价值！

[1] International Diabetes Federation.Diabetes atlas，7th Ed，2015 Update[EB/OL].http：//www.idf.org/resources/2015-atlas.html.

[2] Rohlfing C，Wiedmeyer H M，Little R，et al.Biological variation of glycohemoglobin[J].Clin Chem，2002，48(7)：1116-1118.

[3] Home P，Haddad J，Latif Z A，et al.Comparison of national/regional diabetes guidelines for the management of blood glucose control in non-western countries[J].Diabetes Ther，2013，4(1)：91-102.

[4] American Diabetes Association.Standards of medical care in diabetes--2010[J].Diabetes Care，2010，33(Suppl.1)：S11-S61.

[5] World Health Organization.Use of glycated hemoglobin(HbA1c)in the diagnosis of diabetes mellitus：abbreviated report of a WHO consultation[C].Geneva：WHO，2011.

[6] American Diabetes Association.Standards of medical care in diabetes--2014[J].Diabetes Care，2014，37(Suppl.1)：S14-S80.

[7] 中华医学会糖尿病学分会.中国2型糖尿病防治指南(2013年版)[J].中国糖尿病杂志，2014，22(8)：2-42.

[8] Davidson M B，Schriger D L.Effect of age and race/ethnicity on HbA1Clevels in people without known diabetes mellitus：implications for the diagnosis of diabetes[J].Diabetes Res Clin Pract，2010，87(3)：415-421.

[9] Herman W H，Dungan K M，Wolffenbuttel B H，et a1.Racial and ethnic differences in mean plasma glucose，hemoglobin A1C，and 1，5-anhydroglucitol in over 2000 patients with type 2 diabetes[J].J Clin Endocrinol Metab，2009，94(5)：1689-1694.

[10] Sacks D B，Arnold M，Bakris G L，et a1.Guidelines and recommendations for laboratory analysis in the diagnosis and management of diabetes mellitus[J].Diabetes Care，2011，34(6)：e61-e99.

[11] Bao Y，Ma X，Li H，et al.Glycated hemoglobin A1C for diagnosing diabetes in Chinese population：cross sectional epidemiological survey[J].BMJ，2010,340(5)：c2249-c2254.

[12] 周翔海，纪立农.空腹血糖和糖化血红蛋白用于筛查糖尿病的研究[J].中华糖尿病杂志，2005，13(3)：203-205.

[13] Zhou X H，Ji L N，Luo Y Y，et al.Performance of HbA1cfor detecting newly diagnosed diabetes and pre-diabetes in Chinese communities living in Beijing[J].Diabet Med，2009，26(12)：1262-1268.

[14] Zhou X H，Pang Z C，Gao W G，et al.Performance of an A1C and fasting capillary blood glucose test for screening newly diagnosed diabetes and pre-diabetes defined by oral glucose tolerance test in Qindao[J].Diabetes Care，2010，33(3)：545-550.

[15] 王冬环，陈文祥，张传宝，等.糖化血红蛋白实验室检测指南[J].中国糖尿病杂志，2013，21(8)：673-678.

[16] 纪立农，宁光.糖化血红蛋白[M].第2版.北京：人民卫生出版社，2013：6-15.

[17] 中华医学会检验医学分会.静脉采血指南[M].第2版.北京：人民军医出版社，2012：10-16.

[18] Yang W，Lu J，Weng J，et al.Prevalence of diabetes among men and women in China[J].N Engl J Med，2010，362(12)：1090-1101.

[19] Xu Y，Wang L，He J，et al.Prevalence of control diabetes in Chinese adults[J].JAMA，2013，310(9)：948-959.

[20] 中华医学会糖尿病分会.中国2型糖尿病防治指南(2010年版)[J].中国糖尿病杂志，2012，20(1)：S1-S36.

[21] Burtis C A，Ashwood E R.Tietz textbook of clinical chemistry[M].3rd ed.Philadelphia：WB Saunders，1999.

[22] Simon D，Senan C，Garier P，et al.Epidemiological features of glycated hemoglobin A1C distribution in a healthy population[J].Diabetologia，1989，32(12)：864-869.

[23] Saddine J B，Fagot-Campagna A，Rolka D，et al.Distribution of HbA1Clevels for children and young adults in the U.S.：Third national health and nutrition examination survey[J].Diabetes Care，2002，25(8)：1326-1330.

[24] Pani L N，Korenda L，Meigs J B，et al.Effect of aging on A1C levels in individuals without diabetes：evidence from the Framingham Offspring Study and the National Health and Nutrition Examination Survey 2001-2004[J].Diabetes Care，2008，31(10)：1991-1996.

[25] 金宏伟，傅建国，王欣欣，等.厦门地区10 487名成人糖化血红蛋白水平调查分析[J]，中华检验医学杂志，2014，37(12)：912-916.

[26] The International Expert Committee.International Expert Committee report on the role of a1c assay in the diagnostic of diabetes[J].Diabetes Care，2009，32(7)：1327-1334.

[27] The Diabetes Control and Complication Trial Research Group.The effect of intensive treatment of diabetes on the development and progression of long-term complications in insulin-dependent diabetes mellitus.[J].N Engl J Med，1993，329(14)：977-986.

[28] UK Prospective Diabetes study(UKPDS)GROUP.Intensive blood-glucose control with sulphonylureas or insulin compared with conventional treatment and risk of complications in patients with type 2 diabetes(UKPDS 33)[J].Lancet，1998，352(9131)：837-853.

(2016-11-05 收稿)

Investigation of Glycosylated Hemoglobin A1C Levels in 22435 Apparently Healthy Adults in Wuhan Area

Li Huijun，Deng Lingyan，Wang Xuetal

DepartmentofLaboratoryMedicine，TongjiHospital，TongjiMedicalCollege，HuazhongUniversityofScienceandTechnology，Wuhan430030，China

Objective To study A1C levels in healthy adults in Wuhan area，and to reveal the relationship between HbA1clevel and age，gender.Methods Cross-sectional research was performed.The blood specimens of healthy adults were collected from Aug.2013 to Feb.2016 in the Physical Examination Department of Tongji Hospital.The A1C levels were determined by the Arkray ADAMS HA 8180 automatic glycosylated hemoglobin analyzer (Japan) for clarification of the association between A1C levels and age，also gender and so on.Furthermore，the applicability of the diagnostic criteria of diabetes from different organizations and reports had been evaluated.Results The A1C level was higher in male than in female in 22 435 healthy adults，and the difference was statistically significant(P<0.01).The A1C level was positively correlated with age and the regression equation was A1C=0.017×age(years)+4.960(r=0.255，P<0.01).According to the three cutoff points of diabetes，the ratio of diabetes was 7.90%，7.90% and 10.63%，and the ratio of people at a high risk of diabetes was 13.12%，39.88%，and 25.97%，respectively.Conclusion The A1C level is correlated with age and gender in Wuhan area，which indicates that the establishment of the biological reference intervals and diagnostic cut-off value of diabetes according to the further epidemiological researches is essential.

HbA1c； diabetes mellitus； physical examination

李辉军，男，1977年生，主管技师，E-mail：tjhsncs@126.com

△通讯作者，Corresponding author，E-mail：guanq2000@126.com

R587.1

10.3870/j.issn.1672-0741.2017.01.021