miRNA-93在消化系统肿瘤的研究进展

杨春春， 王 竞， 牛巍巍， 霍晓辉

(河北医科大学第一医院消化内科， 河北 石家庄 050031)

miRNA-93在消化系统肿瘤的研究进展

杨春春， 王 竞， 牛巍巍， 霍晓辉

(河北医科大学第一医院消化内科， 河北 石家庄 050031)

miRNA-93肿瘤； 消化系统

著名遗传学家Lee[1]于1993年首次在秀丽隐杆线虫(C.elegans)中发现了调控胚胎发育的miRs基因Lin-4，之后更多的研究在动植物体中发现了更多的miRs，其中人类基因中已发现的miR总数已超过1000个，这类基因在进化中高度保守，广泛存在于真核细胞中，不仅如此，这类基因还具有调解蛋白质生物合成的作用，对于细胞生物活动的很多环节都有miR基因的参与，如细胞的生长发育、分化、血管形成、凋亡等[2]。据相关研究结果显示，恶性肿瘤与miRs也有着非常紧密的关系，发现在肿瘤相关的染色体区域中，有将近52%的miRs基因[3]。其中，miR-106b-25家族中的miR-93在多种恶性肿瘤中表达具有差异性，本文就其在消化系统肿瘤的研究进展做一综述。1 miR-93与肿瘤：已有报道miR-106b-25家族与之前发现的miR-17-92家族为同源物，具有致癌性。然而，每一个miR在miR-106b-25家族的确切作用尚不明确。miR-93为miR-106b-25家族中的一员。在L Fang[4]等的研究中，不论是在肿瘤的形成还是在血管的发育过程中，miR-93都可以发挥一定的作用，主要表现在miR-93会使得细胞的活性增强，同时加速肿瘤的生长。除此之外，我们还可以发现，在miR-93过表达的情况下，内皮细胞与U87细胞共培养，会加速管腔的形成和内皮细胞的生长及迁移。在体研究显示miR-93表达阳性的细胞可诱导血管形成，使肿瘤组织中形成大量血管，从而导致肿瘤组织的生长加速，提高肿瘤细胞的存活率。通过对其展开研究发现，高水平的整合素β8与肿瘤组织中的细胞死亡及人类成胶质细胞瘤都具有较大关联。如果对不表达的整合素β8细胞，使用miR-93进行干预，一方面可以加速细胞的分化增殖，但另一方面其异位表达会阻碍细胞的生长。由此可知，通过抑制miR-93，可以起到抑制肿瘤组织生长和血管生成的作用。

1.1 miR-93与大肠癌：Xiao Feng[5]应用基因芯片技术及RT-PCR证实，较其干细胞SW116csc，SC116细胞中miR-93及其下位靶点 BAMBI，CCND2，CDKN1A，HDAC8，KIF23，MAP3K9，MAP3K1.1，MYCN，PPARD，TLE4 and ZDHHC1明显增高。在SC116细胞中，过表达的miR-93显著抑制细胞增殖和集落形成，对HDAC8和TLE4的mRNA及蛋白水平产生负向调节作用。任约翰等通过使用荧光定量PCR，对大肠癌患者黏膜组织中miR-93的表达水平进行检测发现，miR-93的表达水平与大肠癌患者的淋巴结转移及浸润深度有关，而与患者的年龄、性别、肿瘤大小、远处转移、分化程度无关。郑马亮等[9]对101例结肠癌患者进行研究发现，结肠癌组织的miR-93表达达到了53. 47%，其表达水平明显比癌旁组织要高(P＜0.05)，经过将SW480和LoVo反义miR-93转染后，降低了miR -93的表达水平，细胞生长受到明显抑制，主要停滞在G0/G1期，早期凋亡明显增加。雷震等[10]应用原位杂交技术和荧光定量PCR技术对108例结肠癌患者的癌组织及癌旁组织进行研究，结果与郑马亮等一致。

1.2 miR-93与胃癌：Petrocca[9]的研究显示在胃癌中miR-93、miR-106b和miR-25 microRNAs家族通过调控细胞周期而影响细胞生长。Chen等[10]对158例胃癌切除病例的胃癌组织及相应正常胃黏膜组织miR-93进行测定提示其中128例胃癌组织中miR表达显著上调(81%)。此外，高表达的miR-93与肿瘤的疾病分期，浸润深度水平和淋巴结转移密切相关，同时高表达miR-93的患者生存率更低。张广钰等[11]提取60例胃癌及相应正常胃黏膜组织标本的总RNA，并采用RT-qPCR方法检测microRNA-93的相对表达量，并分析其与临床TNM分期、淋巴结转移、分化程度以及肿瘤治疗疗效和预后等临床病理因素的关系。结果与Chen相似：胃癌组织与癌旁正常组织比较，其microRNA-93明显增高。以相对表达量≥2.0为高表达界限，进一步的多因素分析发现TNM分期、淋巴结转移、microRNA-93的表达与患者的预后显著相关。高表达microRNA-93的患者疗效差。Fabio Petrocca[12]等研究表明E2F1低表达及抗TGFβ是胃癌发生的标志，同时MicroRNAs是小非编码基因，在肿瘤中表达失调，miR-106b-25家族与宿主基因Mcm7可同时被E2F1激活，而在胃癌中高表达的miR-106b和 miR-93对E2F1进行负向调节，形成负反馈环路。此外，miRs表达增高抑制 TGFβ肿瘤通路，干扰 CDKN1A (p21waf1/cip1)和 BCL2L11(Bim)通路。Mcm7在细胞G1/S期转换中其重要作用，确保染色体复制叉正确装配碱基对，在多个周期中保证所有染色体仅被复制一次。

1.3 miR-93与肝癌：Murakami等[13]首次研究发现miR-93在肝癌组织中呈过高表达，而Jiang[14]发现肝癌患者中低miR-93表达者预后差，而miR-93高表达的肝癌患者生存期反而长。超过半数的肝癌组织或肝癌细胞中miR-116b-25家族高表达，另外还发现miR -116b-25家族中miR-93抑制可引起细胞凋亡的E2F1表达。Xu等研究学者通过研究发现，肝癌组织中的miR-93具有高表达，在对其表达进行抑制后，HepG2细胞的增殖能力明显下降，而且克隆增殖以及迁移等能力也受到较大影响，从而判断抑制miR药物可能用于肝癌治疗。

2 总 结

miR为内源性非编码小RNA，自发现已有20余年时间，目前对其的基本生物学特性功能已有一定的了解。miR-93为miR-116b-25家族中的一员，与肿瘤、肿瘤耐药及血管形成、糖尿病密切相关，以上为与大肠癌、胃癌、肝癌的研究进展，目前尚无与食管癌、胰腺癌的相关研究，miR-93通过抑制 BIM和 P21，调节Smad7基因作用于TGF-β信号通路，引起肿瘤发生EMT；通过靶向结合PTEN，降低PTEN的表达量，进而可能影响PI3K/AKT通路；可能通过作用于VEGF-A在血管形成中其重要作用。进一步研究其具体作用机制，对肿瘤形成的过程进行干预，寻找耐药靶点、机制，为肿瘤治疗提供新的思路。

[1] Rosalind C Lee，Rhonda L Feinbaum，Victor Ambros.The Celegans heterochronic gene lin-4 encodes small RNAs with antisense complementarity to lin-4[J].CELL，1993，75 (5)：843～854.

[2] Zeng Y.Principles of micro-RNA production and maturation [J].Oncogene and Oncogene Reviews，2006，25(46)：6156 ～6162.

[3] George A.Calin，Carlo M.MicroRNA signatures in human cancers[J].Nature Reviews Cancer，2006，69(11)：857～866.

[4] L Fang，Z Deng，T Shatseva，et al.MicroRNA miR-93 promotes tumor growth and angiogenesis by targeting integrin-β8[J].Oncogene，2011，30(7)：806～821.

[5] Xiao-Feng Yu，Jian Zou，Zhi-Jun Bao，et al.miR-93 suppresses proliferation and colony formation of human colon cancer stem cells[J].World Journal of Gastroenterology，2011，17(42)：4711～4717.

[6] 任约翰，余红敏，陈积贤，等.大肠癌中microRNA-93的表达及其与临床病理因素的关系[J].浙江医学，2013，4：2149～2151.

[7] 郑马亮，詹丽英，李志晋，等.miR-93在结肠癌组织中的表达及其对结肠癌细胞增殖和凋亡的影响[J].南昌大学学报(医学版)，2013，3：11～15.

[8] 雷震，李清祥，钟以文，等.miR-93在结肠癌中的表达及意义[J].山东医药，2012，52(33)：51～54.

[9] Petrocca，Visone，Onelli，et al.E2F1-Regulated MicroRNAs Impair TGF-Dependent Cell-Cycle Arrest and Apoptosis in Gastric Cancer[J].Cancer Cell，2008，13(3)：272～286.

[10] Chen L，Jiang M，Yuan W.Prognostic value of miR-93 overexpression in resectable gastric adenocarcinomas[J]. Acta Gastroenterol Belg，2012，75(1)：22～27.

[11] 张广钰，田小林，钟漓，等.microRNA-93在胃癌中的表达及其临床意义[J].肿瘤防治研究，2013，5：447～450.

[12] Fabio Petrocca，Andrea Vecchione，Carlo M.Croce.Emerging Role of miR-106b-25/miR-17-92 Clusters in the Control of Transforming Growth Factor β Signaling[J]. Cancer Reviews Online，2008，68(20)：8191～8194

[13] Y Murakami，T Yasuda，K Saigo，et al.Comprehensive analysis of microRNA expression patterns in hepatocellular carcinoma and non-tumorous tissues[J].ONCOGENE，2006，25(17)：2537～2545.

[14] Jinmai Jiang，Yuriy Gusev，Ileana，et al.Association of MicroRNA Expression in Hepatocellular Carcinomas with Hepatitis Infection，Cirrhosis，and Patient Survival[J]. Clinical cancer research，2008，14(2)：419～427.

[15] Xu D，He XX，Chang Y，et al.Downregulation of MiR-93 Expression Reduces Cell Proliferation and Clonogenicity of HepG2 Cells[J].Hepatogastroenterology，2012，59(120)：2367～2373.

A【doi】10.3969/j.issn.1006-6233.2017.01.058

1006-6233(2017)01-0169-03

河北省卫生厅课题，(编号：20130566)

霍晓辉，Email：hxh_63＠163.com