补肾中药治疗骨质疏松症的研究进展

原晓强 杨洪杰 林春阳 唐吉平 周 利 刘德华 何昌强

（广东省深圳市罗湖区中医院·518001）

骨质疏松症（Osteoporosis，OP）是以骨量减少、骨组织正常结构改变(皮质骨多孔、变薄；松质骨骨小梁变细、数量减少)为特点，骨脆性增加，易发骨折的一种全身性骨代谢病。主要临床表现为腰背四肢疼痛、身高缩短、驼背，骨折以及呼吸系统障碍等[1]。骨质疏松分为原发性骨质疏松、继发性骨质疏松和特发性骨质疏松[2]。骨质疏松性骨折是老年人骨质疏松症的严重后果，是造成老年人残疾甚至死亡的重要原因，给患者家庭带来了沉重的经济负担。充分认识骨质疏松，了解其发病机制，并有效预防、及时正确治疗，对减轻骨质疏松症的危害有十分重要的意义[3]。

1　病因病机

1.1　中医病机

骨质疏松症在中医理论中属于“骨痹”、“骨痿”等范畴。《素问·上古天真论》日：“女子七岁，肾气盛，齿更发长……；三七，肾气平均，故真牙生而长极；四七，筋骨坚……”“丈夫八岁，肾气实，发长齿更；二八，肾气盛……；三八，肾气平均，筋骨劲强，故真牙生而长极；四八，筋骨隆盛，肌肉满壮；五八，肾气衰，发堕齿槁……；七八，肝气衰，筋不能动，天癸竭，精少，肾脏衰，形体皆极；八八，则齿发去。”中医理论认为骨质疏松的根本病机是肾虚，“肾藏精，精生髓，髓生骨”，骨的功能与肾中精气密切相关。随着年龄的增长，肾中精气逐渐亏虚，髓亏骨痿，从而影响骨的功能，发生骨质疏松。骨质疏松亦与脾胃气血亏虚、肝虚、血瘀等相关。总病机是是脏腑亏虚为本，血脉瘀阻为标。病机根本是肾虚，涉及脾、肝，病理表现为精气不足，骨髓空虚，骨质脆弱[4]。

1.2　西医病机

原发性骨质疏松包括绝经后骨质疏松和老年性骨质疏松，继发性骨质疏松是继发于某些疾病如甲亢、甲状旁腺功能亢进、糖尿病、肾病、肿瘤等，或服用某些药物如糖皮质激素、肝素等，导致骨代谢异常引起的骨质疏松。特发性骨质疏松是指男性发病年龄小于50岁，女性发病年龄小于40岁的骨质疏松症，发病原因目前尚不明确。

（1）绝经后骨质疏松：雌激素缺乏导致与成骨有关的细胞因子OPG、TGF-β等表达降低，碱性磷酸酶升高，骨吸收大于骨重建；骨小梁宽度变窄，间距变大；骨皮质厚度变薄，最终导致骨质疏松[5]。

（2）老年性骨质疏松：机械应力可以刺激成骨细胞的生物活性，增加骨量积累和骨重建。适当的负重运动可以提高骨密度峰值，延缓骨量丢失。老年人易发骨质疏松的原因之一就是运动量减少，肌肉力量衰退，降低了对骨组织的机械应力，骨骼相对处于废用状态，骨吸收大于骨形成，骨量减少，从而引发骨质疏松[6]。老年人体内抗氧化剂缺乏，活性氧自由基（ROS）相对过剩，体内产生氧化应激（OS），成骨细胞形成和骨细胞存活减少，破骨细胞分化活动增强，影响骨形成与骨吸收，降低骨量，导致骨质疏松。这与FoxO/Wnt信号通路调节氧化应激的机制相关[7]。

（3）疾病继发性骨质疏松：甲状腺激素参与骨吸收与骨形成，甲状腺疾病导致甲状腺激素分泌异常，导致其对成骨细胞和破骨细胞的调节代谢异常，骨量降低，引发高转换性骨质疏松[8]。糖尿病患者体内胰岛素不足，导致骨基质成熟下降，骨基质分解，钙盐丢失，长期高血糖导致骨基质蛋白晚期出现糖基化终产物（AGEs），产生异常细胞因子和脂肪素产物，破坏骨细胞，影响体内成骨细胞合成代谢，导致骨量减少，从而引发骨质疏松[9]。慢性肾病患者肾脏调节矿物质（尤其是钙磷）的能力下降，导致骨代谢异常，引起骨质疏松[10]。乳腺癌、前列腺癌患者体内性激素水平下降，激活经典RANKL／RANK/OPG信号通路，导致骨质吸收异常[3]。

（4）药物继发性骨质疏松：糖皮质激素可通过MAPK、Wnt等信号途径抑制成骨细胞的增殖和分化，刺激caspase-3的表达，诱导成骨细胞凋亡；抑制胶原合成相关基因的表达，使胶原合成减少，同时促进基质胶原蛋白酶的形成，使胶原分解增加；最终导致骨形成减少，引发骨质疏松[11]。肝素是广泛应用的抗凝药，可降低成骨细胞对脂蛋白K1的吸收，影响体内维生素K的吸收量，同时可以抑制骨胶原的合成，影响骨代谢[12]。其他药物如他汀类、抗癫痫类等的长期服用也可导致骨质疏松[3，12]。

2　补肾中药治疗骨质疏松

2.1　单味药

包括淫羊藿、补骨脂、巴戟天、骨碎补、仙灵骨葆、蛇床子、菟丝子等，在防治骨质疏松方面有明显的效果。

2.1.1淫羊藿 李盛林等[13]观察淫羊藿提取液对体外培养的小鼠成骨细胞功能的影响，发现淫羊藿可显著增加成骨细胞碱性磷酸酶的活性，促进成骨细胞增殖。张大威等[14]研究淫羊藿苷对破骨细胞的分化及骨吸收功能的影响，表明淫羊藿苷可以明显抑制破骨细胞分化，并抑制其骨吸收功能，提示淫羊藿苷可以明显改善骨代谢中骨吸收功能亢进。朱志刚等[15]建立大鼠去卵巢骨质疏松模型，研究淫羊藿总黄酮对去卵巢大鼠骨组织I型胶原代谢及组织蛋白酶K表达的影响，用Western印迹和免疫组化法测定组织蛋白酶K和I型胶原蛋白，结果表明淫羊藿总黄酮可以促进骨I型胶原蛋白的合成，提高骨密度，改善骨质量。王运林等[16]研究淫羊藿对去势雄性大鼠骨密度及骨结构性能的影响，进行骨组织形态计量学观察，结果分析表明淫羊藿可以提高骨密度，防止骨量丢失，改善骨结构性能。

2.1.2补骨脂 王全权等[17]研究补骨脂干预绝经后骨质疏松症，发现补骨脂可以间接促进成骨细胞增殖，抑制破骨细胞增殖；促进骨生成，改善骨基质分子结构，加强骨的力学结构，对治疗绝经后骨质疏松症有一定的效果。蔡玉霞等[18]研究补骨脂对去卵巢骨质疏松大鼠骨代谢的影响，发现与假手术组比较，模型组大鼠骨密度明显降低，骨钙素、血清肿瘤坏死因子水平升高；与模型组比较，补骨脂组骨钙素水平、骨密度明显升高，血清肿瘤坏死因子水平明显降低。表明补骨脂对改善去卵巢骨质疏松大鼠骨代谢水平有很好的作用。

2.1.3巴戟天 朱孟勇等[19]通过巴戟天对骨质疏松大鼠骨保护素（OPG）表达影响的研究，发现巴戟天对切除卵巢大鼠OPG的表达有上调作用，可能是通过降低细胞内TNF-a和IL-l的表达水平来发挥对OPG表达的调节作用，进而发挥对骨质的保护作用，防治骨质疏松。何剑全等[20]发现巴戟天含药血清可以降低骨质疏松大鼠破骨细胞RANK和CALL mRNA的表达，抑制破骨细胞骨吸收作用，表明巴戟天在防治骨质疏松方面有很好的作用。

2.1.4骨碎补 孙影等[21]采用双侧卵巢切除术复制OP大鼠模型，用酶联免疫法检测血清中白细胞介素6（IL-6）、瘦素（LEP）、前列腺素E（PGE）的浓度，用免疫组化法测大鼠骨组织中肾上腺素受体(ADRB2)的表达，结果显示：造模3个月后，与假手术组相比，模型组BMD显著下降，用药3个月后模型组LEP、IL-6、PGE与假手术组相比均显著增高，骨碎补总黄酮组IL-6和LEP与模型组相比明显降低，骨组织中ADRB2表达降低，表明骨碎补可以防治骨质疏松发生。方霁等[22]研究骨碎补总黄酮对去卵巢骨质疏松大鼠骨内谷氨酸信号Glu、EAAT1以及mGluR5的影响，结果发现Glu的阳性标记在假手术组、模白组和给药组的表达差异均无统计学意义，给药组代谢型受体mGluR5的阳性表达显著高于假手术组，表明在骨内Glu信号通路中，骨碎补总黄酮可显著提高受体mGluR5的表达，可以有效预防骨质疏松。

2.1.5仙灵骨葆 邢磊等[23]用仙灵骨葆治疗骨质疏松大鼠，将24只大鼠随机分为正常对照组、模型组和仙灵骨葆组，进行血清学及骨组织形态计量学评价，结果证实仙灵骨葆能明显抑制骨吸收，促进骨形成，有效降低去卵巢大鼠的骨转换水平，防止骨量丢失，对治疗骨质疏松有很好的作用。田发明等[24]做相关研究发现仙灵骨葆在一定程度上可以提高去卵巢后大鼠的骨密度，增加去卵巢后骨折大鼠骨痂组织的微血管数量，促进血循环，有效防治骨质疏松。

2.1.6蛇床子 鲍君杰等[25]观察蛇床子素对去卵巢大鼠骨质疏松的影响，发现与模型组相比，蛇床子素各剂量组骨密度明显增加，证明蛇床子可以预防骨质疏松的发生。明磊国等[26]研究蛇床子素对体外培养成骨细胞增殖与分化的影响，结果显示一定剂量的蛇床子素能显著提高成骨细胞ALP活性，促进I型胶原表达，并增加成骨细胞钙化结节数量，对骨质疏松有很好的预防作用。

2.1.7菟丝子 李小林等[27]做菟丝子黄酮干预去卵巢骨质疏松大鼠模型实验，观察菟丝子黄酮对大鼠骨密度、血清、小肠钙结合蛋白等含量的影响，研究菟丝子黄酮治疗去卵巢骨质疏松大鼠骨丢失和骨质量下降的机制，结果表明菟丝子黄酮中、大剂量组均能提高去卵巢骨质疏松骨密度，促进肠钙的吸收，对骨质疏松有一定的防治作用。

2.2　复方药

黄宏兴等[28]研究补肾方（由淫羊藿、补骨脂、丹参、黄芪组成）对骨质疏松大鼠模型骨密度及胰岛素样生长因子I、肿瘤坏死因子a的影响，发现中药组大鼠身骨密度、腰椎骨密度高于模型组，中药组大鼠体内肿瘤坏死因子a水平降低，雌激素水平提高，胰岛素样生长因子I的含量也提高，表明补肾方对治疗骨质疏松有很好的实验效果。武密山等[29]研究补肾方药（由地黄、淫羊藿、山药、丹参、骨碎补、独活等组成）对骨质疏松大鼠的影响，结果发现补肾方药能明显提高大鼠血清碱性磷酸酶、雌二醇、睾酮的水平，增加骨密度，Smad4蛋白表达明显增强，Smad4mRNA的表达明显上调，证明补肾方药对骨质疏松有很好的防治作用。这与林一峰[30]在临床上应用补肾中药治疗绝经后骨质疏松症患者得到的临床效果一致。方锐等[31]发现补肾通络方（骨碎补、补骨脂、独活、桃仁、当归、川芎等组成）可以明显提高骨质疏松大鼠的骨密度，防治骨质疏松。武密山等[31]用阴中求阳法（药物包括淫羊藿、地黄、山药、丹参、骨碎补、独活等）治疗去卵巢骨质疏松大鼠，发现对改善骨密度也有很好的效果。杨澔侠等[33]研究淫羊藿、龟鹿胶及红景天联合作用对骨质疏松大鼠骨密度及破骨细胞的影响，结果与模型组相比，3种中药治疗组大鼠骨密度明显增高，血清中钙含量升高，碱性磷酸酶活性降低，表明3种中药对去卵巢骨质疏松疗效显著，其中龟鹿胶和淫羊藿主要以增加大鼠骨密度为主，红景天主要对破骨细胞骨吸收功能有抑制作用。

3　小结

骨质疏松症是中老年人常见的多发性骨代谢病，由骨质疏松引起的骨折、多器官功能障碍、睡眠质量下降以及心理障碍等严重影响着患者的身心健康。充分认识骨质疏松、了解骨质疏松症的发病机制和特点，继而进行合理有效的治疗显得十分重要。随着我国人口老龄化的到来，骨质疏松的防治工作任重道远。中医中药是祖国医学的瑰宝，其临床疗效经过几千年的临床验证，传统中医药在防治骨质疏松方面有独特的优势和疗效，但多数缺乏循证医学的检验，难以科学、合理的开展临床应用，临床医生和科研工作者可以从中医药入手，开展防治骨质疏松药物的研发。

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