水通道蛋白与肺部疾病关系的研究进展*

王晓溪 蒙艳丽 王伟明

（黑龙江省中医药科学院·150036）

水通道蛋白与肺部疾病关系的研究进展*

王晓溪 蒙艳丽 王伟明**

（黑龙江省中医药科学院·150036）

通过对肺部水通道蛋白（aquaporins，AQPs）的分布及功能的研究不断深入，发现肺部的水通道蛋白与肺部疾病之间存在着非常密切的关系，如肺水肿、肺癌和支气管哮喘等。这为疾病发生发展的机制研究开辟了新的方向，该蛋白可能成为一个潜在的药物靶点，对肺部疾病的临床治疗和预后具有深远的意义。

水通道蛋白 肺部疾病

细胞对水分子的摄取、运输和排出是细胞的基本生命活动。起初，人们一直认为自由扩散是水分子穿过脂质双分子层的唯一方式，但实验表明，水的通透速率在有些细胞中远远快于简单扩散的速率，例如红细胞和肾小管细胞，因此人们推测，在细胞膜上，可能存在特异转运水分子的通道——水通道蛋白（aquaporins，AQPs）。二十世纪九十年代，Preston等人研究证实了哺乳动物细胞膜上水通道蛋白的存在，开启了水通道蛋白的研究新领域。至今为止，人们已发现水通道蛋白存在13个亚型，在肺组织中鉴定出六种亚型（AQP1、AQP3、AQP4、AQP5、AQP8、AQP9），并发现它们的表达与改变和一些肺部疾病有着密切的关系，如肺水肿、急性肺损伤、哮喘、肺部感染等。对水通道蛋白领域的研究，有可能为我们对于肺部疾病的研究与治疗提供新的思路和方法。

1 水通道蛋白的发现

Agre等人（1988年）在分离纯化Rh多肽时，无意中发现一种新的整合膜蛋白，其分子量为28×106，并在肾组织的近端肾小管中同样发现了它的存在［1］，并把它命名为整合膜蛋白（channel-like integral membrane protein,CHIP28）。之后的几年间，Agre的研究团队完成了基因序列的检测和鉴定，并发现其与内源性蛋白（major intrinsic protein,MIP）具有高度同源性。MIP家族参与细胞膜通道的形成，因此推断出CHIP28可能具有和MIP同样的功能［2］。Agre和Preston等人将CHIP28成功转录合成到非洲爪蟾的卵母细胞中，发现细胞膜的通透性显著增加，充分证明了CHIP28是一种水通道蛋白，并将其命名为水通道蛋白(Aquaporins,AQPs)。水通道蛋白及其亚型的研究与发现，为膜转运方向的研究开辟了一个崭新的领域。

2 水通道蛋白在肺部的功能及分部

人类呼吸系统对液体的转运和清除机制是非常复杂的。目前已有文献报道，在肺组织中已发现6种水通道蛋白的亚型，对于其中的四种已研究的相对明确（AQP1、AQP3、AQP4、AQP5）。APQ1主要分布在气管粘膜上皮、胸膜等位置，在肺泡Ⅱ型上皮细胞中分布较少，主要作用于维持肺部血管与间质之间的水平衡[3]。AQP3主要分布在大气道表面上皮细胞、腺泡细胞基底膜及小气管上皮细胞顶质膜上，AQP4主要分布于大小气道上皮细胞、肺泡内皮细胞、Ⅰ型肺泡上皮细胞、纤毛管细胞及腺泡细胞的基缘膜上。AQP3和AQP4的主要作用是湿化气道[4]。AQP5主要分布于肺泡Ⅰ型细胞的顶膜面及气到分泌腺细胞上[5,6]，主要参与跨肺泡膜的水分子转运。虽然AQP8和AQP9在肺脏组织内也有表达，但是具体定位和功能机制仍有待研究。然而，没有任意两种或两种以上的AQPs同时分布在相同的细胞定位上，这也说明了每一种亚型的AQP都有特意的生理功能。

3 与肺部疾病的关系

3.1 肺水肿

肺水肿是肺部损伤最主要的病理变化，其特点是肺间质和肺泡内体液聚积，已有研究证实，水通道功能的改变造成水分子转运的紊乱。现有的研究主要是利用基因敲除小鼠模型，发现由内毒素所致的急性肺损伤模型小鼠在4-12小时出现肺水肿，与此同时，肺泡的毛细血管细胞膜上AQP1的表达量显著减少，当损伤时间达到24小时以上时，水肿明显减轻，AQP1的表达量逐渐恢复，因此推测AQP1的表达与肺间质水肿有着密切的关系[7]。在由病毒感染导致的肺损伤引起的肺水肿模型中，AQP1和AQP5的表达量表达量随着炎症的减轻有所恢复[8]。对肺部水通道蛋白的研究对治疗肺水肿的病理过程有着重要的意义，如何能提高临床病患的肺AQPs表达量，提高肺水循环能力，将成为治疗肺水肿的一个新思路。

3.2 肺癌

在呼吸系统肿瘤中，肺癌最为常见。随着环境的恶化，肺癌的发病率逐年上升，因其治疗和预后效果不佳，寻找新的分子靶点变得尤为重要，近期很多研究表明，AQPs的高表达量与肺癌关系密切。AQP1主要表达于肺腺癌肿瘤组织中的血管内皮细胞，减少AQP1的表达，就能抑制肺癌肿瘤组织中的血管生长[9]。同时还有研究表明，AQP3的表达与肺腺癌肿瘤细胞的分化和临床分期有关[10]。如今，AQPs在肿瘤细胞中的表达与肺部肿瘤的关系逐渐成为了研究焦点。

3.3 支气管哮喘

炎性细胞浸润、气道高反应性、气道粘液分泌和气道重塑是支气管哮喘主要的病理特征。随着对肺水通道蛋白研究的深入，AQPs与哮喘的发生、发展等多个环节有着密切的关系。在哮喘发作时，气道阻塞的主要原因是上皮黏膜血管、气管及支气管肿胀[11]。AQP5的表达与气道高反应性有关[12]。更有研究表明，地塞米松能够缓解哮喘症状的机制是增加了AQP4的表达量[13]。当人体伤口开始愈合时，AQP3的高表达使伤口周围的肌纤维母细胞迅速向伤口移动，从而加速伤口的愈合，这一点充分说明了AQP3参与了气道重塑过程[14]。

4 展望

随着人们对于肺水通道蛋白的不断了解，逐渐揭示出肺组织中水分子跨膜转运的机制，而目前对于AQPs的研究还停留在实验性阶段，AQPs的表达与肺部疾病的发病机理有着密切的关系，对于AQPs的研究具有非常重大的临床意义，AQPs不仅定位于肺组织中，其在机体个各个组织中均承担着调节水平衡的重要作用，希望它能够成为一个新的潜在的药物靶点，为相关疾病的发病机制及临床治疗提供了新的方向。

[1] Denker B.M.， Smith B.L.， Kuhajda F.P. et al .Identification，purification， and partial characterization of a novel Mr 28000 integral membrane protein from erythrocytes and renal tubules．J Biol Chem，1988，263(3):15634.

[2] Preston G. M.， Agre P.. Isolation of the cDNA for erythrocyte integral membrane protein of 28 kilodaltons:member of an ancient channel family. Proc Natl Acad Sci USA， 1991， 88:11110—11114.

[3] 李涛平,刘琳.水通道蛋白1在大鼠肺泡Ⅱ型细胞上的表达[J].中国急救医学,2003,23(8):522-524.

[4] Song Y,Jayaraman S,Yang B,et al.Role of aquaporin water channels in airway fluid transport,humidiication and surface liquid hydration[J].J Gen Physiol,117:573-582.

[5] Kreda SM,Gynn MC,Fenstermacher DA,et al.Eqression and localization of epithelial aquaorins in the odult humanlung[J].AM J Respir Cell Mol Biol,2001,24(3):224-234.

[6] King LS,Nielsen S,Agre P.Aquaporins and the respiratory system:advice for a lung investigator[J].J Clin Invest,2000,105(1):15-16

[7] Borok Z1, Verkman AS.Lung edema clearance: 20 years of progress: invited review: role of aquaporin water channels in fluid transport in lung and airways[J].J Appl Physiol (1985). 2002 Dec;93(6):2199-206.

[8] Verkman AS1, Yang B, Song Y, Manley GT, Ma T.Role of water channels in fluid transport studied by phenotype analysis of aquaporin knockout mice[J].Exp Physiol.2000 Mar;85 Spec No:233S-241S.

[9] Saadoun S1, Papadopoulos MC, Hara-Chikuma M, Verkman AS.Impairment of angiogenesis and cell migration by targeted aquaporin-1 gene disruption[J].Nature. 2005 Apr 7;434(7034):786-92.

[10] Ahmad NA1, Kochman ML, Lewis JD, Ginsberg GG.Can EUS alone differentiate between malignant and benign cystic lesions of the pancreas?[J].Am J Gastroenterol. 2001 Dec;96(12):3295-300.

[11] Anderson SD,Togias AG.Asthma and rhinitis[M].Boston:Blackwell Scientific,1995.1178-1179

[12] Krane CM.Aquapoein5-deficient mouse lungs are hyperresponsive to cholinergic stimulation[J].Proc Natl Acad Sci.2001,98:14 114-14 119.

[13] 金常娥,徐永健,刘建.地塞米松对支气管哮喘大鼠气道组织中水通道蛋白4表达的影响[J].中华结核和呼吸杂志,2009,32(8):625-626.

[14] C Cao,YS Sun,Z Bi,G Hu,S Wan.EGFR-mediated expression of aquaporin-3 is involved in human skin fibroblast migration[J].Biochemical Journal,2006,400(2):225-234.

2014年哈尔滨市应用技术研究与开发项目（2014RFQYJ040）

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