双相门冬胰岛素50治疗2型糖尿病的效果观察

张慧 李勇峰 陈洁 王小青

(焦作市第二人民医院 内分泌科 河南 焦作 454000)

双相门冬胰岛素50治疗2型糖尿病的效果观察

张慧 李勇峰 陈洁 王小青

(焦作市第二人民医院 内分泌科 河南 焦作 454000)

目的 观察2型糖尿病(T2DM)患者每日3次注射双相门冬胰岛素(BIAsp50-50-50)的临床疗效。方法 选取T2DM患者60例，由“基础-餐时胰岛素”四针治疗方案，转变为“BIAsp50-50-50”方案，治疗16周，比较FBG和PBG、7点SBGM血糖水平、糖化血红蛋白(HbAlc)的变化、夜间低血糖发生率、治疗前后胰岛素用量及患者体质量的改变。结果 ①治疗后HbAlc与治疗前相比，差异无统计学意义(P>0.05)；②治疗前后PBG相比，差异均无统计学意义(P>0.05)；③治疗前后7点SBGM血糖相比，差异无统计学意义(P>0.05)；④“BIAsp50-50-50”方案每日胰岛素总量低于基础+餐时方案，差异有统计学意义(P<0.05)；⑤治疗前后患者体质量变化差异无统计学意义(P>0.05)；⑥治疗前后低血糖发生率差异无统计学意义(P>0.05)。结论 “BIAsp50-50-50”方案在T2DM治疗中疗效非劣效于“基础-餐时”方案，具有良好的安全性和有效性，同时减少了注射次数，值得临床推荐。

双相门冬胰岛素50；2型糖尿病；血糖； 糖化血红蛋白

对于2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)患者来说，随病情进展，患者胰岛β细胞功能逐渐下降，导致血糖更加难以控制，并可能出现多种严重并发症和合并症[1]。胰岛素强化治疗能有效改善血糖控制，保护患者残余胰岛β细胞功能、延缓糖尿病进展、减少并延缓并发症和合并症的出现[2]。胰岛素强化治疗是一种有效的选择，临床上经常会选择“基础-餐时胰岛素”方案来达到控制血糖。但由于基础胰岛素费用比较高，给患者个人和家庭带来了一定的经济压力，因此，为患者制定降糖方案时，一方面要考虑临床疗效，同时有必要兼顾药效经济学问题，在患者治疗获益和个人及社会经济承受能力之间取得平衡。焦作市第二人民医院内分泌科选取了60例接受“基础-餐时胰岛素”方案治疗的2型糖尿病患者，转变为“门冬胰岛素50(BIAsp50-50-50)”注射方案，现报道如下。

1 对象与方法

1.1 研究对象 60例门诊或住院的2型糖尿病患者，其中男33例，女27例。入选标准：①年龄大于25岁；②符合1999年WHO的2型糖尿病诊断标准；③目前的方案为“基础-餐时胰岛素”每日4针治疗方案，且至少坚持了3个月以上；④糖化血红蛋白6.0%～7.5%；⑤23≤BMI≤35；⑥具有更换方案的主动意愿。排除标准：①脆性糖尿病患者；②合并严重的心脑血管及肾脏疾病者。

1.2 研究方法 ①所有患者在告知相关的注意事项后，停用原来“基础-餐时胰岛素”治疗方案；②原来服用二甲双胍的继续原量维持，没有服用二甲双胍的，根据耐受程度，以0.5 g/d起始，逐渐加量；服用剂量≤1.0 g/d的，以1.0 g/d起始；服用剂量>1.0 g/d的，则直接加量，直到最大耐受剂量1 500～2 000 mg/d；③胰岛素方案改为“门冬胰岛素50日3次方案(BIAsp50-50-50)”，取原来胰岛素总量的90%，按照45%-10%-45%的比例分配到三餐前进行皮下注射。

1.3 观察指标 治疗前后抽取静脉血测定空腹血糖(fasting blood glucose，FBG)及餐后2 h血糖(postprandial blood glucose，PBG)、糖化血红蛋白(glycosylated hemoglobin，HbA1c)及血脂；7点自我监测(self-blood glucose monitoring,SBGM)血糖水平，即三餐前、三餐后2 h及睡前血糖，3 d调整1次剂量，直至血糖达标；在以后16周的观察期中，7点SBGM血糖(三餐前、三餐后2 h及睡前)，方案改变后前2周监测夜间血糖，调整胰岛素的剂量，使餐前血糖小于6.5 mmol/L，餐后2 h血糖小于10 mmol/L。16周后患者体质量和每日胰岛素剂量的变化，低血糖发生率。

2 结果

2.1 患者基线指标的特点 本研究共筛选了71例2 型糖尿病患者，排除11例患者，最终入组60例患者。其中男33例，女27例；平均年龄(50.7±13.8)岁，平均体质量(70.8±20.6)kg，BMI(26.5±6.7)kg/m2，糖化血红蛋白[(6.9±0.8)%]，静脉血FBG (6.0±1.9)mmol/L，PBG(9.6±3.1)mmol/L，7点SBGM(三餐前后及睡前)分别为(6.1±2.1)、(9.8±3.7)、(6.0±2.3)、(9.3±3.1)、(5.9±0.9)、(9.8±2.1)、(6.1±1.3)mmol/L，日胰岛素总剂量为(40.5±10.6)IU。

2.2 疗效评价

2.2.1 HbA1c 治疗后HbAlc与治疗前相比，差异无统计学意义(7.0±1.0 比6.9±0.8，P>0.05)，且HbA1c改变值间差值的双侧95%CI的上限<0.4%，提示“BIAsp50-50-50”方案的疗效性非略于“餐时-基础方案”。

2.2.2 空腹和餐后血糖 治疗后FBG与治疗前相比，差异无统计学意义[(5.9±2.0)mmol/L比(6.0±1.9)mmol/L，P>0.05]，餐后2 h血糖轻度上升，差异无统计学意义[(10.2±3.4)mmol/L比(9.6±3.1)mmol/L，P>0.05]。

2.2.3 7点血糖 7点血糖监测结果如下：(6.1±1.9)、(10.1±3.7)、(5.9±2.5)、(11.9±2.9)、(6.0±1.9)、(10.8±2.3)、(7.0±1.6)mmol/L，与方案更改前相比，差异均无统计学意义(P>0.05)。

2.3 胰岛素剂量的比较 16周结束时每天“BIAsp50-50-50”总剂量略低于基础+餐时方案，差异有统计学意义[(37.5±9.8)mmol/L比(40.5±10.6)mmol/L，P<0.05]，其中8例患者停用了午餐前的胰岛素。

2.4 体质量的比较 治疗后患者体质量和BMI与治疗前相比，差异均无统计学意义[(71.2±19.6)mmol/L比(70.9±20.6)mmol/L和(27.1±7.2)mmol/L比(26.9±6.7)mmol/L，P>0.05]。

2.5 低血糖事件和发生率 导入期的2周进行血糖监测，低血糖发生率为1.0人次/周，无夜间低血糖发生。胰岛素调整期间低血糖发生率为2人次/周，高于“基础-餐时”方案，但差异无统计学意义(P>0.05)；经过调整和糖尿病教育，最后2周低血糖发生率为1.2人次/周，与餐时方案相比，差异无统计学意义(P>0.05)。“BIAsp50-50-50”治疗期间加测了夜间01:00～03:00血糖，共发生6人次轻度低血糖，经过胰岛素调整后，睡前血糖维持在7.0 mmol/L左右时，夜间无低血糖事件发生。

3 讨论

应用“基础-餐时”方案治疗2型糖尿病，患者血糖情况控制较好，且低血糖发生率较低，但是“基础-餐时”方案增加了胰岛素的注射次数，增加了治疗的费用，加重了患者的经济负担，也带来了生活的不变，而且睡前漏打长效胰岛素的机会增加，带来了血糖的波动。预混胰岛素类似物每天2次或者3次注射，弥补了“基础-餐时”方案的不足，而且达到了相似的疗效。多项研究证实东方人群中糖尿病患者的餐后高血糖更显著。以欧洲、亚洲人群为研究对象的流行病学调查DECODE研究和DECODA研究分析显示，亚洲2型糖尿病患者单纯餐后血糖升高的比例更高[3-4]；李锐等[5]2002—2004 年对2 666例上海市成人居民调查显示，2型糖尿病患者餐后高血糖的比例高达88%；因此在“基础-餐时”方案转换为预混胰岛素治疗时，更倾向于高比例的预混类似物。门冬胰岛素50作为一种高比例预混门冬胰岛素制剂，可以提供更多餐时胰岛素覆盖，从而使以餐后血糖升高为主要表现的2 型糖尿病患者的个体化降糖获得受益。

本研究结果表明，“基础-餐时”方案转换为“BIAsp50-50-50”方案后，HbAlc虽有轻度增加，但与治疗前相比，差异无统计学意义(P>0.05)；FBG与治疗前差异无统计学意义(P>0.05)；餐后2 h血糖轻度上升，但差异无统计学意义(P>0.05)；7点血糖监测结果显示治疗后虽有轻度升高，但差异无统计学意义(P>0.05)；16周时每天“BIAsp50-50-50”总剂量略低于基础+餐时方案(P<0.05)，考虑与方案更改后二甲双胍加量有关，因为二甲双胍本身可以减少胰岛素用量；治疗后患者体质量略有增加(P>0.05)，本研究发现体质量的增加主要在早期，后期基本稳定，考虑与早期胰岛素调整阶段低血糖发生率较高，预防性进餐较多有关。胰岛素调整期间低血糖发生率高于“基础-餐时”方案(P>0.05)，经过调整和糖尿病教育，最后2周低血糖发生率为1.7人次/周，与餐时方案相比，差异无统计学意义(P>0.05)。本研究发现，睡前血糖维持在7.0 mmol/L左右时，夜间无低血糖事件发生。

门冬胰岛素50是含有50%可溶性门冬胰岛素(速效)与50%精蛋白门冬胰岛素(中效)，能够同时满足基础和餐时胰岛素的需求。门冬胰岛素50速效部分起效更快[6-7](起效时间10～20 min)，从而更显著地控制餐后血糖；峰浓度回落更迅速(1～4 h)，与中效部分叠加更少，从而使其具有减少低血糖发生的潜在优势。门冬胰岛素50在胰岛素强化治疗中的研究显示，预混胰岛素类似物组和餐时-基础胰岛素方案组相比，胰岛素剂量相似,两组最终HbA1c水平相当。两组7点血糖谱、平均餐后血糖漂移的下降幅度亦无明显差异，两组低血糖事件发生率相似，不良事件发生率相似，且体质量也无明显增加[8]，本研究结果与此相似。在本研究中，发现改为“BIAsp50-50-50”方案后胰岛素用量反而有所减少，部分患者停用中午餐前胰岛素，考虑和后期进行糖尿病教育有关。

Cucinotta等[9]研究证明，“BIAsp50-50-50”方案可以有效地控制血糖治疗，36周后HbA1c分别达到6.99%，获得与“基础-餐时胰岛素”治疗方案相类似的血糖控制效果。本研究也表明“BIAsp50-50-50”方案在T2DM治疗中疗效非劣效于“基础-餐时”方案，具有良好的有效性和安全性,减少了注射次数，值得临床推荐。

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Clinical observation of the efficacy and safety of biphasic insulin aspart 50 in T2DM patients

Zhang Hui, Li Yongfeng, Chen Jie, Wang Xiaoqing

(DepartmentofEndocrinology,theSecondPeople’sHospitalofJiaozuoCity,Jiaozuo454000,China)

Objective To evaluate the efficacy of biphasic insulin aspart 50 thrice a day (BIAsp50-50-50) in T2DM. Methods Sixty T2DM patients were selected by changing basal-bolus regimen to “BIAsp50-50-50”. After treatment for 16 weeks, the difference of of FBG, PBG, 7 points SBGM blood glucose levels, HbA1c, hypoglycemia rate, daily insulin dosage and weight change were compared. Results ①There was no significant difference in HbAlc before and after treatment (P>0.05). ②There was no significant difference in FBG and PBG before and after treatment (P>0.05). ③There was no significant difference in the level of 7 point SBGM (P<0.05). ④There was difference in daily insulin dosage of “BIAsp50-50-50” and “basic-three” bolas (P<0.05). ⑤ There was no significant difference in weight before and after treatment (P>0.05). ⑥There was no diffenence in prevalence of hypoglycemia before and after treatment (P>0.05). Conclusion Compared with “basal-bolus regimen”, “BIAsp50-50-50” regimen showed superiority in injection times, satisfactory efficacy and safty. “BIAsp50-50-50” is worth of clinical recommendation.

biphasic insulin aspart 50; type 2 diabetes mellitus; glucose; glycosylated hemoglobin

R 587.1

10.3969/j.issn.1004-437X.2017.13.004

2016-12-08)