独活寄生汤治疗膝骨关节炎药理研究及临床应用进展

张璟婷 裘敏蕾

(上海中医药大学附属市中医医院骨伤科，上海 200071)

独活寄生汤治疗膝骨关节炎药理研究及临床应用进展

张璟婷 裘敏蕾△

(上海中医药大学附属市中医医院骨伤科，上海 200071)

独活寄生汤为唐代名医孙思邈所创，首载于《备急千金要方》，是治疗肝肾亏虚、气血不足、风寒湿邪所致痹证的经典方。近年来，该方被广泛地应用于诸多骨伤科疾病的保守治疗，特别在治疗膝骨关节炎方面效果尤为突出。随着现代药理学的发展，我们进一步了解了独活寄生汤治疗膝骨关节炎的作用机制。文章通过查阅历代医家的经典古籍，以及检索近年来研究独活寄生汤治疗膝骨关节炎药理作用的相关文献，对独活寄生汤治疗膝骨关节炎的传统药物作用和现代药理机制两方面进行总结，以期为临床提供参考。

独活寄生汤;骨关节炎；中药疗法;膝关节；综述

膝骨关节炎(knee osteoarthritis,KOA)是骨伤科临床常见疾病之一，以软骨退变、骨赘形成为病理特征。据相关调查数据表明，随着年龄的增加，KOA的临床发病率显著升高,该病在60～70岁的人群中发病率为50%，70岁以上人群发病率高达80%[1]。KOA属于中医学“痹证”之“膝痹”范畴。《张氏医通》提到：“膝为筋之府，膝痛无有不因肝肾虚者，虚则风寒湿气袭之。”认为膝痹是以肝肾亏虚、筋骨失养为发病之本，以腠理空虚、复感风寒湿之三邪致痹为标[2]。李西海等[3]将中医学筋骨理论与KOA的病理特点相结合，认为“本痿标痹”为其核心病机。独活寄生汤有祛风胜湿、补益肝肾之功，且副作用少，适应证广，被历代医家用来治疗膝痹，标本兼顾，气血双补，有扶正祛邪之效[4]。现代药理学研究也发现，独活寄生汤具有改善循环、减轻炎性反应、促进骨胶原生成和抑制软骨细胞凋亡等作用[5]，故在现代临床被广泛应用于治疗KOA。本研究从中医传统组方原则和现代药理研究结果两方面出发，分析独活寄生汤治疗KOA的作用机制。

1 古籍方论选读

1.1 出处 独活寄生汤系唐代名医孙思邈创立，记载于《备急千金要方》卷八：“夫腰背痛者，皆由肾气虚弱，卧冷湿地当风得之。不时速治，喜流入脚膝为偏枯、冷痹、缓弱疼重，或腰痛、挛脚重痹，宜急服此方。”[6]用以治疗肝肾两虚，复感风寒湿邪的久痹。方中独活、桑寄生祛风胜湿，养血和营，通络蠲痹，为君药。重用独活，其性味辛苦微温，善治伏风、除久痹。臣以杜仲、怀牛膝、熟地黄补肝益肾，强筋壮骨。当归、川芎、赤芍药活血补血，人参、茯苓、甘草3味补益脾气，均为佐药。这6味佐药不仅可旺盛气血，又有助于祛除风湿。另佐以细辛搜剔阴经之风寒湿邪，肉桂散寒止痛。最后使以秦艽、防风祛一身之风而胜湿[6]。诸药合用，既可祛风除湿、补益肝肾，又能活血化瘀、强筋健骨，共奏祛风止痛、补益肝肾之功[7]，被后世历代医家所推崇。

1.2 宋元时期的发展 到宋朝时期，独活寄生汤除用于治疗肾气虚弱、膝痹腰痛之外，该方更推广到治疗历节、脚气流注、新产腹痛等病证，颇为有效。宋《太平惠民和剂局方》载“独活寄生汤治肾气虚弱，腰背疼痛……气虚下痢，除地黄。并治新产腹痛，不得转动，及腰脚挛痛痹弱，不得屈伸。此汤最能除风消血”[9]。南宋医家陈言(陈无择)《三因极一病证方论》中提及“如加附子，则其效益佳”[10]。附子一味药性大热、味辛，其走而不守的特性，能够增强温肾散寒、祛湿通闭的功效。故陈无择认为附子与原方中的肉桂相配伍，可以走守兼备，大补命门之火，从而增强独活寄生汤温阳通痹的疗效。元·危亦林《世医得效方》载其“治风伤肾经，腰痛如掣，久不治，流入脚膝，为偏枯、冷痹、缓弱之患”[11]，认为方中独活、细辛可入足少阴肾经，温通血脉，配合秦艽、防风疏通经络，升发阳气以祛风邪；熟地黄、当归、白芍药、川芎此四物活血、补血、养血；人参、茯苓、甘草益气补阳；桑寄生益气血，除风湿，配杜仲、牛膝以补肝肾，强筋骨。可见，宋、元时期医家对于独活寄生汤的认识更为深入。除了认为该方有补肾除痹之效外，更加强调了祛风活血的功效，并把其适用范围进一步扩展到了产后腹痛。

1.3 明清时期的继承 清·汪昂《医方集解》曰：“独活寄生汤治肝肾虚热，风湿内攻，腰膝作痛，冷痹无力，屈伸不便。此足少阳、厥阴药也。独活、细辛入少阴，通血脉，偕秦艽、防风疏经升阳以祛风；桑寄生益气血，祛风湿，偕杜仲、牛膝健骨强筋而固下；芎、归、芍、地所以活血而补阴；参、桂、苓、草所以益气而补阳。辛温以散之，甘温以补之，使血气足而风湿除，则肝肾强而痹痛愈矣。”[12]从药物的归经、阴阳属性上分析了组方之奥妙，并认为原文中的“桂”指桂心，而非前人所用的肉桂。桂心是肉桂去皮后，其功效与肉桂相近，不如肉桂燥热，无毒，可利关节、暖腰膝。而细辛一味药物，有温通阴阳之能，能就阴分而散寒邪，就阳分而散阴结。阴中阳通，则能畅营气，阳中阴通，则能助风剂行使。清·张璐《千金方衍义》是史上唯一一部《千金要方》的注释之书。书中对于独活寄生汤的分析从风、寒、湿三邪的特性上着手，解释独活寄生汤中各味药物对于治疗下肢痹痛所达到的作用。如“风性上行，得湿沾滞，则留着于下，而为腰脚痹重，非独活、寄生无以疗之。辛、防、秦艽，独活之助，牛膝、杜仲，寄生之佐，桂、苓、参、甘以补其气，芎、芍、地以滋其血，血气旺而痹着开矣”[13]。湿邪黏滞，留着于下肢，故方中独活性善下行，长于祛下焦与筋骨间的风寒湿邪。川芎、当归活血行血温经，有治风先治血，血行风自灭之意。肉桂还能入血分，引火下行，从而温肾祛寒。防风、秦艽皆为风药，可周行肌表而胜湿。

2 独活寄生汤的现代药理作用

现代药理研究表明，独活寄生汤可以降低关节液中肿瘤坏死因子α(TNF-α)的含量，抑制超敏C反应蛋白(hs-CRP)和基质金属蛋白酶-3(MMP-3)的释放，并具有改善关节软骨破坏、减轻炎性反应、延缓关节软骨的退变、促进成骨细胞增殖等功能[14]。

2.1 调控相关炎性细胞因子 细胞因子是调节细胞生理功能、参与免疫应答、介导炎症反应等多种生物学效应的物质，它对KOA的形成发展起重要作用。合成代谢和分解代谢的平衡是由炎性细胞因子所调控的，对软骨基质保持正常结构和功能有重要的影响。随着现代药理学的不断发展，相关研究发现独活寄生汤治疗KOA的机制主要与调节关节液中白细胞介素(interleukin,IL)、TNF及MMP等有关[15]。程维等[16]以独活寄生汤治疗35例KOA患者，对照组35例口服美洛昔康。结果6周后，2组患者膝关节滑液中各类相关炎性因子水平均比治疗前下降，其中2组治疗后膝关节滑液中IL-1β、TNF-α、hs-CRP水平比较差异有统计学意义(P<0.01)。说明内服独活寄生汤能够有效降低关节液中IL-1β、TNF-α和MMP-3含量，从而抑制炎性因子对关节软骨的破坏，延缓关节软骨的退变。高骏[17]通过该方干预KOA发现，患者关节液中炎性因子TNF-α及IL-6水平明显下降，且西安大略和麦克马斯特大学(WOMAC)骨关节炎指数评分较治疗前降低(P<0.05)。陈祖彦等[18]研究显示，独活寄生汤还能够抑制KOA患者关节滑液内IL-1的释放，以达到减轻患者炎性反应、改善关节疼痛的目的。万琦兵等[19]研究认为，独活寄生汤治疗KOA的机制可能与降低关节滑液中MMP-3和hs-CRP含量有关。降低相关炎性因子的含量可以减轻软骨基质的破坏，达到延缓膝关节软骨退变的目的。

王爱武等[20]采用弗氏完全佐剂诱发大鼠关节炎，以福尔马林致痛和冰醋酸扭体法致痛，后用独活寄生汤灌服，结果有效地减轻了大鼠的疼痛强度并减少了扭体反应的次数，表明本方具备良好的消炎、镇痛作用。汪煌等[21]、马卫国等[22]以独活寄生汤喂养胶原诱导性关节炎(CIA)模型大鼠后，通过相关检测方法测得大鼠滑膜中IL-1β、IL-8的含量，结果大鼠滑膜中的IL-1β、IL-8表达水平较模型组明显降低(P<0.01)。有关实验证实[23]川芎嗪能够降低关节液中一氧化氮(NO)和前列腺素E2(PGE2)的含量，这2种物质皆与疼痛有关。故方中川芎可参与抗炎、镇痛，有效改善KOA症状。陈梦菲等[24]使用含有本方的血清持续24 h干预人退变滑膜细胞，随后检测滑膜细胞中IL-6、TNF-α等炎性因子的mRNA表达。结果发现，独活寄生汤方血清可下调细胞炎性因子的mRNA表达量。上述实验结论均可证明，独活寄生汤能够减少相关炎性因子的产生，例如IL、TNF-α、MMP-3等，来减轻膝关节滑膜炎症，可能是其治疗KOA临床症状有效的原因之一。

2.2 促进软骨细胞增殖 软骨细胞在软骨损伤以及重塑过程中起着维持内环境平衡的作用。关节软骨细胞数量不断减少可导致关节软骨进行性退变。故在KOA患者的关节软骨中可以发现正常软骨细胞数明显减少。万春飞等[25]实验研究表明，独活寄生汤可通过氧基聚明胶(OPG)、核因子-κB受体活化因子配基(RANKL)系统促进成骨细胞增殖，影响骨细胞分化。Wu G等[26]通过一系列的研究证明,独活寄生汤可以通过G1/S期细胞周期蛋白D1 (CyclinD1)、细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK)4、CDK6的表达上调，Rb和p16的表达下调，来促进软骨细胞增殖。陈加守等[27]提取独活寄生汤有效成分干预软骨细胞活性及软骨细胞CDK4、CDK6，CyclinD1及P21 mRNA的表达。1 d后检测各剂量组CyclinD1、CDK4、CDK6的mRNA表达量均有明显增加，P21 mRNA表达量降低，且200 mg/L效果最明显(P<0.01)。乙军等[28]运用独活挥发油(VOOA)干预前交叉韧带横断(ACLT)建立的兔膝骨关节炎模型，8周后检测血清和膝关节液内IL-1、转化生长因子-β(TGF-β)的含量。发现独活挥发油干预组中IL-1含量比模型组有所降低，TGF-β表达的含量比模型组升高，结果均有统计学意义(P<0.01)。提示独活寄生汤能抑制IL-1，从而减少血清中的酪蛋白酶和胶原酶，抑制软骨细胞所生产的基质金属蛋白酶(MMPs)，进而延缓软骨基质降解的表达。同时也可在G1期影响软骨细胞调节因子的基因表达，达到促进软骨细胞增殖的作用[29]。此外，独活寄生汤中牛膝等药物的提取物可以抑制一氧化氮合成酶(NOS)的生成，减少免疫炎症反应，保护软骨细胞[30]。

2.3 抑制软骨细胞的凋亡 软骨细胞凋亡是一个极为复杂的过程，它由各类细胞因子、基因表达及多条信号通路共同作用。目前，国内外最新研究提出KOA的发病与软骨细胞凋亡有着密不可分的关系[31]。许多学者认为这可以作为KOA治疗的潜在靶点，通过对软骨细胞凋亡机制的研究，将细胞凋亡的进程控制在合理的范围之内，以延缓膝关节的退变。林飞太等[32]观察独活寄生汤药物血清对模型兔的退变软骨细胞信号通路即“caveo-lin-p38MAPK”的调控作用，发现受到独活寄生汤影响的退变软骨细胞中存在此信号通路的激活，并可抑制炎性因子基因表达和caveo-lin-1、p-p38蛋白表达。吴广文等[33]将含独活寄生汤药物血清和空白血清分别作用于P3软骨细胞，采用多种方法检测，结果都发现含药血清作用后软骨细胞凋亡逐渐减低。李西海等[2]认为该方可能是通过影响免疫系统和骨代谢系统2条轴线，来参与抑制细胞凋亡的信号传导通路，进而调节软骨细胞凋亡和延缓软骨的退变。何君源[34]通过临床随机对照试验证实，短时间内服独活寄生汤能够减少软骨胶原的丢失，抑制软骨凋亡基因Bcl-2的表达,抑制促凋亡基因p53的表达来减慢软骨凋亡的速度，减轻KOA的相关临床症状。

3 独活寄生汤的临床应用

纪姝花[35]采用独活寄生汤加减治疗KOA患者43例，有效40例，无效3例，总体有效率为93.02%，且不良反应发生率明显低于美洛昔康片对照组。张飞等[36]用独活寄生汤加减治疗KOA患者共429例，总体有效率高达95.57%。谢楠[37]采用独活寄生汤治疗KOA患者36例，痊愈26例，显效6例，无效4例。张欣欣[38]研究显示，独活寄生汤治疗KOA可有效缓解患膝疼痛，并有利于恢复膝关节的日常功能，总有效率为88.46%,效果优于布洛芬缓释胶囊(69.23%)对照组(P<0.05)。陈红林等[39]采用独活寄生汤结合电针治疗48例KOA患者,设单纯电针治疗44例作为对照组。结果：治疗组有效率为87.5%,对照组有效率为52.2%，2组有效率比较差异有统计学意义(P<0.05)。方涛[40]采用加味独活寄生汤联合塞来昔布治疗KOA 58例，并以单用塞来昔布治疗58例作为对照组。结果：治疗组有效率为87.93%，高于对照组72.41%的有效率(P<0.05)，且治疗组在改善患者关节疼痛、肿胀方面优于对照组(P<0.05)。林勇等[41]以独活寄生汤加减联合硫酸氨基葡萄糖治疗32例KOA患者，总体有效率高达96.9%，明显优于单用硫酸氨基葡萄糖治疗(87.1%，P<0.05)。曹国平等[42]用独活寄生汤加减联合透明质酸钠关节腔内注射治疗KOA，有效率达94%。

4 总结及展望

古代医家以整体观以及辨证论治为指导思想创立独活寄生汤。后代医家不断在原方的基础上加减化裁，在药物及用法上屡有创新，且临床取得良好的效果。全方标本合治，已被证实是早期干预KOA的有效方剂。近年来，随着中医理论的不断发展及药理研究的进步，独活寄生汤更是被广泛地应用于KOA的治疗，并取得了显著的疗效。但从古至今所涉及的古籍文献中对于本方治疗膝痹的方义注解并不完全一致，历代医家对方中部分药物的组成功效也略有出入，故仍需更多的相关临床研究来验证。现代药理研究证实，独活寄生汤具有减少炎性因子、促进软骨细胞增殖和抑制软骨细胞凋亡等作用。但有关独活寄生汤治疗KOA的前瞻性研究并不多，其中相关文献主要集中于证实独活寄生汤的临床治疗效果，对药理机制及作用原理研究不足。因此，对于今后独活寄生汤的研究，我们可以开展设计更为严谨的前瞻性研究，进一步研究独活寄生汤治疗KOA的作用机制，可以结合多种现代新兴学科如基因组学、蛋白质组学等，开展多层次的研究，从而深入对独活寄生汤作用机制的认识，以更好地指导临床，进一步加以推广至其他骨伤科相关疾病的治疗。

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(本文编辑：曹志娟)

10.3969/j.issn.1002-2619.2017.03.038

张璟婷(1991—)，女，硕士研究生在读。研究方向：中医骨伤。

R289.5;R684.305.31

A

1002-2619(2017)03-0468-05

2016-06-28)

△ 通讯作者：上海中医药大学附属市中医医院骨伤科，上海 200071