肾缺血再灌注损伤发生机制及治疗进展

杨康，邹媛综述 喻俊峰审校

（1.三峡大学人民医院泌尿外科，湖北 宜昌443003；2.三峡大学医学院，湖北 宜昌443007）

肾缺血再灌注损伤发生机制及治疗进展

杨康1，邹媛2综述 喻俊峰1审校

（1.三峡大学人民医院泌尿外科，湖北 宜昌443003；2.三峡大学医学院，湖北 宜昌443007）

肾缺血再灌注损伤是急性肾损伤重要发病之一，常导致住院患者较高的死亡率。当前临床常以肾脏替代疗法延长肾病患者生存期，暂无其他有效药物及相关治疗策略。本文通过综述肾缺血再灌注损伤发生机制及现阶段相关药物研究，以期有助于临床治疗。

肾缺血再灌注；发病机制；治疗；进展

肾缺血再灌注损伤(ischemia reperfusion injury，IRI)是由于器官血液供给不足随后恢复血液灌注时其功能无法恢复正常，甚至加重其功能障碍以及结构损伤的一种病理状态[1-2]。肾脏由于组织功能以及结构的特殊性，是对IRI敏感的器官之一。在临床诊治中，肾IRI常发生于肾移植[3]、败血症[4]以及心脏手术[5]等过程中，是造成急性肾损伤的主要原因之一，致死率占住院患者的20%[6]。如何有效防止肾IRI，降低患者死亡率已成为当前临床急需解决的重要问题。本文就肾IRI的发生机制以及相关研究进行综述，为临床治疗患者提供一定参考。

1 肾缺血再灌注损伤的发生机制

1.1 钙超载 钙超载是指由于各种原因引起的细胞内钙含量异常增多，导致细胞结构损伤和功能代谢障碍的现象[7]。细胞内Ca2+超载原因有以下几点：①肾IRI过程中，肾小管细胞氧化磷酸酶活力下降导致ATP生成减少，Na+-K+泵功能减退，使细胞膜电位下降从而发生细胞膜去极化，电压依赖性钙离子通道开放，大量Ca2+内流；②细胞缺血时，K+和蛋白激酶C促进兴奋性氨基酸释放，导致受体依赖性Ca2+通道开放，大量Ca2+内流；③肾小管细胞内增加的Ca2+激活磷脂酶，促进兴奋性氨基酸代谢型受体激活配体操控性钙离子通道，使细胞内质网储存的Ca2+释放，进一步加剧Ca2+超载。

1.2 炎性反应IRI会产生与宿主针对于入侵微生物的免疫反应相似的表型，整个过程包括模式识别受体识别、先天免疫、适应性免疫系统的免疫细胞募集和活化以及补体系统激活，促进炎症反应的发生[8-10]。在肾IRI过程中，肾小管上皮细胞膜补体抑制物表达降低，活化的补体形成攻膜复合体，导致细胞结构的破坏；同时，大量补体片段能够与肾小管上皮细胞以及炎症细胞表面的受体结合，产生组胺等血管活性介质增加血管的通透性，造成肾组织损伤[11]。并且，TLR4信号通路被激活以及大量炎症介质和细胞粘附分子表达增加诱发炎症反应，导致肾微血管功能紊乱[12-13]。

1.3 活性氧损伤 活性氧参与细胞氧化应激，过量后会导致细胞氧化损伤[14-15]。活性氧主要由以下几种方式产生：①肾组织发生缺血时，线粒体转换孔开放促进细胞色素C释放，细胞色素C氧化还原直接传递电子给氧，产生大量氧自由基[2]。②肾发生缺血再灌注时，氧化相关的抗氧化酶活性下降，使得自由基清除减少。同时，在自由基的作用下蛋白质功能抑制，细胞结构蛋白与膜蛋白交联形成二聚体聚合物导致肾小管损伤[16]。

1.4 细胞凋亡 缺血再灌注可以激活不同的细胞死亡程序，如坏死、细胞凋亡或自噬相关的细胞死亡坏死是机体高度免疫刺激的结果[17]。肾缺血再灌注时，肾细胞凋亡主要为Caspase级联信号诱导的一个独立细胞死亡程序。肾IRI过程中，肾脏皮髓质交界区肾小管细胞发生凋亡，12 h后凋亡区域逐渐减少，72 h后出现特征性凋亡小体，随后被肾小管上皮细胞吞噬并裂解[16]。

2 肾IRI的保护

2.1 针对钙超载的保护措施Ca2+通道拮抗剂(CCB)广泛应用于临床心血管疾病的治疗中，有文献报道CCB可以减轻缺血再灌注中引起的钙超载，从而对缺血再灌注起到保护作用[18]。近年来热休克蛋白(Heatshockprotein，HSP)在IRI中的保护作用也越来越受到关注[19-20]。有研究表明缺血促进HSP的表达增强，抑制核因子NF-κB的转录活性减少肾小管细胞凋亡，并调节Na+-K+-ATP的活性，减少钙离子超载，维持肾小管细胞内外环境的稳定性,减轻因细胞内Ca2+增加引起的组织损伤[20]。此外，内皮素也可使受损处细胞外钙内流，引起细胞内钙超载损伤[21]。

2.2 针对炎性反应的保护措施Jongbloed等[22]将腺病毒转染吲哚胺2,3-双加氧酶基因到大鼠IRI肾脏中，发现肾组织中巨噬细胞24 h后与对照组相比浸润量明显减少。Garcia-cenador等[23]发现心营养素能够降低NF-κB转录活性，抑制内皮素的释放，减轻小鼠肾IRI炎症。克莫司、吗替麦考酚酯、雷公藤甲素、青藤碱也可诱导淋巴细胞凋亡，从而抑制淋巴细胞扩增，减少淋巴细胞和单核细胞向炎症部位聚集，抑制抗原提呈细胞功能，阻断Toll样受体信号途径，减轻炎症反应[24-25]。丙酮酸乙酯是高迁移率族蛋白B1拮抗剂，能减少粘附分子以及IL-7、TNF-α产生，具有抗炎症反应的作用[26]。Jongbloed等[22]使肾IRI小鼠禁食24 h后发现小鼠缺血再灌注炎症反应减轻。

2.3 针对于活性氧损伤的保护措施 氢气是一种高度扩散的气体，可以与羟基自由基结合生成水，从而作为一种抗氧化剂[27-28]。Chekeni等[28]在肾IRI大鼠模型中发现氢气能够抑制活性氧导致的细胞凋亡。依达拉奉是当前临床使用最多的一种自由基清除剂，其主要通过阻断脂质过氧化反应链，减少氧自由基产生。有研究表明依达拉奉能明显降低肾IRI后氧自由基的表达[29]。此外，Miyampto等[30]发现依达拉奉可以抑制基质金属蛋白酶9(MMP-9)介导的氧化损伤减轻小鼠肾IRI。SOD是机体中最重要的氧自由基清除剂，它对机体抗氧化平衡起着重要的作用[31]。有研究表明，直接给予外源性SOD是治疗IRI的有效方式[32]。我国学者同样发现刺五加注射液对大鼠缺血再灌注肾损伤产生保护作用[33]。

2.4 针对细胞凋亡保护措施 肾发生IRI后凋亡细胞通过钙连蛋白释放ATP，作为一个“find-me”的信号吸引吞噬细胞，抑制肾IRI细胞的凋亡也作为IRI的治疗策略[34]。有研究表明损伤的近端肾小管细胞产生Matricellullar血小板反应蛋白1(THBS1)可以诱导细胞凋亡，并且给予THBS1抑制剂可以保护小鼠免受肾IRI[28]。Tang等[35]发现血小板衍生因子增加可以导致GSK-3βSer9磷酸化水平增加，并且Ser9磷酸化可以抑制细胞凋亡。Hotchkis等[17]发现免疫抑制剂环孢菌素能够抑制肾小管细胞线粒体通透性转换孔mPTP开放抑制剂，是抑制肾小管细胞程序性死亡的重要制剂。

3 总结

肾IRI机制及相关实验性药物干预小鼠模型已有了较大的进展，目前正着重于于临床治疗患者实验中。有些药物虽然在临床实验中展现出较好的临床疗效，但仍需大样本多中心临床随机对照试验进一步证实前期临床实验结果。此外，深入肾IRI分子机制研究，展开新的治疗策略也是当前基础研究肾IRI治疗策略的热点。尽管未来的研究面临挑战，我们仍然希望肾IRI的新颖治疗方法尽快整合到临床实践中，造福于患者。

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1003—6350（2017）02—0275—03

10.3969/j.issn.1003-6350.2017.02.034

2016-05-17)

喻俊峰。E-mail：jfyu1956@163.com