Th17/Treg平衡在脑梗死中的作用及研究进展

肖一，李作孝

(西南医科大学附属医院神经内科，四川 泸州646000)

Th17/Treg平衡在脑梗死中的作用及研究进展

肖一，李作孝

(西南医科大学附属医院神经内科，四川 泸州646000)

辅助性T细胞17(T helper 17 cells，Th17)和调节性T细胞(T regulatory cells，Treg)是近年来发现的两种新的CD4+T细胞亚群。Th17细胞主要分泌IL-17，引起大量的炎性因子释放，起到了强大的促炎作用。而Treg细胞能够直接或间接的抑制炎症反应。正常情况下，Th17和Treg保持动态平衡。脑梗死后促炎和抗炎因素失衡，是脑梗死进行性恶化最主要的原因，甚至可能导致脑梗死后全身炎症反应综合征的发生。本文将对Th17/Treg平衡在脑梗死中的作用做一综述。

Th17；Treg；脑梗死；细胞因子

脑梗死常由局部血栓形成或来自远隔部位的栓塞所致，引起脑组织缺血、缺氧甚至坏死等障碍，造成缺血性脑损伤，导致相应的神经功能下降或缺失[1]。脑梗死有很高的致残、致死率，脑梗死后引起全身炎症反应综合征的死亡率更高，因此了解脑梗死后机体的炎症反应显得尤为重要，其正受到国内外学者越来越广泛的关注。以往通常认为机体脑梗死后主要是Th1/Th2失衡，而近年研究发现，Th17/Treg细胞在脑梗死的发生发展中发挥着重要的作用。Th17细胞主要分泌IL-17，引起大量的炎性因子释放，具有强大的促炎作用，而Treg细胞能够直接或间接的抑制炎症反应。本文就Th17/Treg在脑梗死中的作用进展做一综述。

1 Th17和Treg的特点

Th17细胞最近才被确定为是一个独特的CD4+辅助性T细胞亚群，已被证明在炎症反应及自身免疫性疾病中发挥着至关重要的作用。Th17细胞可分泌IL-6、IL-17、IL-21、IL-22、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)等在内的多种细胞因子，其中最主要的是IL-17[2]。IL-17可作用于中性粒细胞、成纤维细胞、内皮细胞等不同类型的细胞，促进组织炎症甚至坏死发生[3]。特异性表达转录因子Foxp3的Treg细胞是另一类被证实的CD4+辅助性T细胞亚群，包括胸腺来源的CD4+CD25+Treg细胞和外周诱导的CD4+CD25-Treg细胞。Treg分泌IL-4、IL-10、TGF-β等抗炎细胞因子，抑制效应T细胞增殖及合成细胞因子，发挥抗炎作用。TGF-β可诱导Treg细胞的生成，但当促炎因子IL-6同时存在的时候，TGF-β却表现为抑制Treg的生成，促进Th17的产生[4]。因此，Th17细胞和Treg细胞的平衡主要取决于这两个细胞的调节因子。

2 Th17/Treg在脑梗死中的作用

脑梗死发生的数小时内，脑缺血导致神经元细胞大量坏死并发生炎症反应，而脑血管再通或侧支循环的建立均可能引起缺血再灌注损伤，进而促进活性氧自由基(reactive oxygen species,ROS)的释放，增加促炎因子(如IL-6、NO)生成，激活炎症反应[7]。因此，恢复及保持脑梗死后机体免疫系统功能的正常对脑梗死患者具有重要的意义。研究发现，脑缺血组织中有大量的T淋巴细胞募集，包括CD8+T细胞和CD4+T细胞，其中CD4+辅助性T细胞数量远远大于CD8+细胞毒性T细胞[5]。国内学者在研究脑缺血大鼠模型时发现，与假手术组相比，脑缺血大鼠外周血中CD4+CD25+Treg的表达增加，脑组织中Foxp3表达也升高[6]。在局灶性脑缺血动物模型中，给小鼠移植入Treg细胞，脑缺血小鼠中枢神经系统及外周血中炎症因子下降，炎症减轻；此外，Treg还抑制中性粒细胞生成基质金属蛋白酶-9 (MMP-9)，对脑缺血后的神经血管起保护作用[7]。另有研究证实，与短暂性脑缺血发作患者相比，急性脑梗死患者外周血中Treg、TGF-β、IL-10的水平增高，并与脑梗死面积呈正相关[8]。Th17细胞与脑梗死之间的关系也有较多的报道。大鼠缺血脑组织中IL-17的表达水平明显高于正常脑组织，提示IL-17可能参与缺血性脑损伤的发生发展[9]。Kostulas等[10]通过研究发现，在脑梗死患者发病早期，外周血单个核细胞中的IL-17mRNA水平即增高；张立堂等[11]研究表明，急性脑梗死患者和健康体检者相比，前者外周血中Th17细胞及IL-17水平均增高，提示Th17细胞可能在急性脑梗死发生发展过程中发挥着重要的作用。刘贵香等[12]还发现Th17细胞及IL-17与脑梗死患者病情的严重程度呈正相关，Treg细胞与脑梗死患者病情的严重程度呈负相关。进一步研究证实，脑梗死患者外周血中同时存在IL-17A、IL-23、IL-6、RORγt、Th17的增高和IL-10、TGF-β、CD4+CD25+FOXP3+Treg的降低，表明Th17/Treg失衡参与急性脑梗死的发生发展，并可能引起脑梗死后全身炎症反应的发生[13]。

3 Th17/Treg平衡相关的细胞因子在脑梗死中的作用

IL-17为Th17细胞分泌的主要细胞因子。在研究IL-17在缺血性脑损伤中的作用时发现，IL-17不仅损伤神经元，而且损伤程度与IL-17的浓度呈正相关[14]。另外的研究也发现，Th17细胞数量和IL-17表达水平在脑缺血过程中明显增加，IL-17R在血管内皮细胞中的表达也增加[15]。进一步研究发现，中重型脑梗死患者较轻型脑梗死患者外周血中IL-17mRNA水平明显增高，且死亡组患者外周血中IL-17mRNA明显高于生存对照组[12]。IL-17在脑梗死中主要通过上调IL-1β、TNF-α、INF-γ等炎症细胞因子基因表达，增加中性粒细胞在炎症部位的聚集，促进炎症进一步发展，引起组织炎症进行性加重[16]。以上研究提示IL-17促进脑梗死及脑梗死后炎症的发生，IL-17升高程度可反映疾病的严重程度。

IL-21是Th17细胞分泌的重要促炎因子。已经有研究表明IL-21可调节小胶质细胞中细胞因子的合成和分泌，加重神经系统的损伤[17]。Clarkson等[18]在小鼠脑卒中模型中发现，在脑缺血发生的急性期及中晚期，IL-21基因敲除小鼠脑梗死面积均较野生型小鼠明显减小，且预先用IL-21受体蛋白处理的野生型小鼠脑梗死范围较对照组显著缩小，说明IL-21在脑梗死早期及晚期的免疫炎症反应中发挥着重要的作用，因此可以推测IL-21与脑梗死后的脑损伤相关。

IL-6是Th17细胞分泌的另一细胞因子。在脑梗死患者外周血和脑脊液中，IL-6的水平均增高[19]。IL-6作为重要的促炎因子，可诱导肝细胞产生炎症因子C反应蛋白(CRP)[20]。CRP能够促进巨噬细胞释放炎症细胞因子(IL-1β、IL-8、TNF-α)及表达趋化因子(MCP-1)，诱导单核/巨噬细胞的炎症反应，使炎症反应扩大[21]。然而另有研究发现，在低体温条件下，IL-6缺陷小鼠脑梗死面积扩大，脑血管再生能力降低，存活率下降，提示IL-6在脑梗死中具有神经保护作用，对血管再生至关重要[22]。上述研究结果的矛盾性还有待进一步研究进行阐明。

IL-33是IL-1家族新发现的成员。在对小鼠局灶性脑缺血再灌注损伤模型研究中发现，IL-33能减缓短暂性脑缺血后急性期和延迟期的损伤程度，可能与诱导Th2型免疫应答而抑制Th1、Thl7型免疫应答有关[23]。然而另外的研究却发现，与健康对照组相比，急性脑梗死患者外周血中IL-33水平显著增高，且与患者脑梗死面积呈正相关，提示IL-33可能参与脑梗死的发生发展[24]。上述研究的不一致性可能与脑缺血时间不相同有关。

IL-27是IL-12家族新发现的成员。研究表明，IL-27能抑制Th17细胞生成，下调IL-17A的表达，并减弱Th0细胞向Treg细胞分化，以达到维持Th17/Treg平衡的作用。Lind等[25]发现，IL-27在缺血性脑卒患者外周血中较正常健康对照组增高，提示检测外周血中IL-27有助于预测脑梗死，IL-27还可能为脑梗死的治疗提供新的靶点。

Treg细胞分泌的IL-10已被确定为一种抗炎因子，可以抑制包括TNF-α、IL-1β等多种促炎因子的产生[26]。已经有研究表明，在脑梗死患者外周血中存在IL-10降低[13]。在脑梗死模型中，与野生型小鼠相比，IL-10基因敲除小鼠脑部炎症加剧，脑损伤更严重，可能与TNF-α、IL-1β增加有关[27]。在缺血再灌注动物模型中，利用转基因技术，预先转入IL-10高表达病毒载体大鼠的脑梗死体积较对照组明显缩小，脑损伤减轻[28]，提示IL-10可以减轻脑梗死后炎症浸润，减轻脑损伤，对脑梗死起保护作用。

TGF-β是Treg分泌的另一种抗炎因子。有研究发现，给大鼠予以TGF-β拮抗剂将加重脑缺血引起的脑损伤[29]，而给小鼠鼻内滴入TGF-β后，可显著缩小脑梗死体积，增强脑梗死后小鼠神经功能的恢复[30]。进一步研究证实，TGF-β可防止大脑血脑屏障的破坏，减少外周血中炎症因子进入脑循环内，从而减轻脑梗死后炎症的级联反应，防止炎症的进一步扩大，减轻脑损伤[31]。

4 小结

Th17细胞和Treg细胞通过分泌相关的细胞因子，起到促炎和抗炎的作用。急性脑梗死患者外周血中Th17细胞及其分泌的细胞因子IL-17增加，而Treg细胞及其分泌的细胞因子IL-10和TGF-β减少，引起Th17/Treg失衡，加重脑梗死后炎症的发生发展，因此Th17/Treg平衡在急性脑梗死中的作用受到越来越广泛的关注，及时纠正急性脑梗死患者体内Th17/Treg失衡状态将有望成为新的治疗靶点。

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R743.33

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1003—6350（2017）02—0272—03

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2016-02-22)

李作孝。E-mail：lzx3235@sina.com