肾素血管紧张素系统新成员功能与疾病的研究进展

王俊峰，景兴慧，方晓晓 综述 高原 审校

（遵义医学院珠海校区生理教研室，广东 珠海519041）

肾素血管紧张素系统新成员功能与疾病的研究进展

王俊峰，景兴慧，方晓晓 综述 高原 审校

（遵义医学院珠海校区生理教研室，广东 珠海519041）

肾素血管紧张素系统（RAS）在机体可以产生一系列的级联效应，共同调控着血压和体液平衡。其主要成员血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)可在不同的组织中发挥作用，但在肾脏的功能是最主要的，新成员AngⅡ衍生肽在某些酶的催化下不仅与AT1、AT2受体结合，也能与新的受体如MAS和AT4等结合，使经典RAS的走向发生改变。对于RAS的老成员如肾素、肾素原、血管紧张素转换酶(ACE)等，以前认为它们只具有酶的活性，其实它还能作为由外而内的信号传导分子激活细胞内信号通路。而且，RAS在不同的组织中不仅具有内分泌功能，它还进行自分泌、旁分泌和细胞内分泌并调控局部AngⅡ的合成，在肾内主要以这些方式调节血压和肾脏的功能。近年发现，ACE2/ Ang-(1-7)/Mas轴等有很多的保护效应，这将为相关疾病的治疗和新药的开发提供新的前景。

肾素血管紧张素系统；AngⅡ衍生肽；受体；信号通路；治疗

肾素血管紧张素系统（RAS）曾经被认为是一个简单的系统，随着经典的生理学、药理学方法与现代基因学、组织化学方法的联合应用，人们对RAS的认识也不断深入，发现它是一个复杂的庞大家族，具有广泛的生物学功能。如调节血压、参与炎症免疫应答等[1-2]。其众多的家族成员通过不同的信号传导途径共同调控着体内的稳态平衡。由于它的失衡所产生的疾病至今困扰着人类，所以人们对它的研究仍在继续。

1 RAS及其分泌功能

1898年Tigerstedt等从动脉血压升高的兔的肾脏中提取出一种可溶性蛋白称为“Renin”(肾素)[3]。随后人们认识了RSA，由于它在体内的复杂性及重要性，至今依然是令人感兴趣的研究课题。通常情况下，肾素由肾小球旁细胞受到以下三种刺激而分泌：压力感受器感应到动脉血压的下降、致密斑感应到超滤液中Na+水平的下降、增加交感神经的活性。肾素主要产物血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)在脑、脂肪组织、胃肠道和心血管系统发挥不同的作用，但在肾脏通过改变Na+和水的含量来调节体液平衡和血压的作用是最主要的，并能通过垂体系统刺激抗利尿激素的分泌，在集合管增加水的重吸收，促进分泌醛固酮并产生下游效应：水钠潴留及排钾排氢等。许多新的发现赋予RAS新的功能，比如传统的ACE/AngⅡ/AT1轴并不是唯一的信号传导通路，因为ACE2/Ang-(1-7)/Mas、AngⅣ/ AT4以及ACE2/Ang-(1-9)/AT2轴[4]的发现表明其有新的活动路径。RAS的许多全身效应都与AngⅡ及其衍生肽有关，肾及其他组织和细胞都含有生成AngⅡ的物质，这些局部合成的AngⅡ及其衍生肽可以相对独立地作用于细胞表面、细胞质、细胞核的相应受体产生更直接的调节效应。

AngⅡ衍生肽可以结合不同的受体通过不同的途径起到与AngⅡ相似或相反的效应，比如Ang-(1-7)与AngⅡ一样可以通过AT1受体增加细胞内Ca2+浓度，但是能产生与AngⅡ相反的作用，因为它能够通过Mas受体抵抗恶性细胞增殖而起到保护作用。尽管AngⅡ的受体AT1和AT2是研究最多的，但Ang-(1-7)的受体Mas、AngⅣ的受体AT4是近年研究的热点[5]。另外，RAS中常见成员的新功能已被发现，比如传统认为血管紧张素转换酶(ACE)是血管紧张素Ⅰ(AngⅠ)的催化酶，但它受到某些刺激后也能作为一种信号传导分子，它在内皮细胞通过磷酸化激活氨基末端激酶(JNK)，经JNK/c-Jun通路调节基因表达，进而引起一系列的细胞活动[6]，它在肾脏的功能是作为一种催化酶还是一种信号传导分子，还需进一步的研究。目前认为RAS在激素的信号传导中有自分泌、细胞内分泌和旁分泌活动的参与，其中在肾脏的细胞内分泌和旁分泌功能对生理和病理过程的影响作用最大，这也是引起人们兴趣的焦点，随着研究的深入，经典RAS的家族中还将会出现新的面孔，包括新的成员、路径和受体等。

2 RAS的新成员：AngⅡ的衍生肽

肾素是一种酶，它只与一种底物血管紧张素原结合，催化产生AngⅠ，并进一步被ACE催化生成AngⅡ。ACE是一种单体糖蛋白，在机体生长发育的过程中发挥多种功能[6]，且具有外肽酶活性，能从AngⅠ-(1-10)的C末端切去一个二肽而变成AngⅡ-(1-8)。AngⅡ可以被某些蛋白水解酶(如氨基肽酶、羧基肽酶、肽链内切酶、脑啡肽酶)水解，产生AngⅢ、AngⅣ、Ang-(1-7)、Ang-(3-4)、AngA和Alamandine，这些肽片段可以结合特定的受体而发挥不同的作用，AngⅡ的主要效应是与AT1受体结合产生，如血管收缩、抗利尿、抗尿钠排泄、释放醛固酮和抗利尿激素，而与AT2结合的活性可以反向平衡这些效应[7]。普遍认为AngⅡ的衍生肽具有局部的生理学效应，尤其在肾脏更为重要。ACE2是一种跨膜转运的糖蛋白，与ACE具有42%的同源性，不同的是ACE2是一种羧肽酶，能从AngⅠ的C端移除一个亮氨酸生成Ang-(1-9)，从AngⅡ裂解一个苯丙氨酸残基生成Ang-(1-7)。在大鼠的肾脏刷状缘囊泡内Ang-(1-7)优先被氨基肽酶水解，如果氨基肽酶被抑制就被中性内切酶(NEP)水解生成Ang-(1-4)[8]。

Ang-(1-7)在肾内发挥许多功能如利尿和尿钠排泄等，并可在人类的尿液中被检测到。它的利尿作用或许与近端肾小管调节Na+的重吸收有关。在对活体或离体肾段的研究中发现，Ang-(1-7)可对Na+重吸收进行有效抑制[9]。这种肽在大鼠怀孕晚期而过度表达，其调节血压的有益效应非常重要[10]。它作用于不同的受体引起细胞的不同反应，这还取决于细胞的类型，例如在远端小管细胞，Ang-(1-7)通过AT1受体刺激PI-PLC/PKC通路[11]，抑制(Na+-K+)-ATP酶活性。然而在近端小管它能通过AT2/G(i/o)/cGMP/PKG信号通路[12]抑制Na+-ATP酶活性。实验表明Ang-(1-7)对有Mas受体介导的Na+/H+交换体有剂量依赖性的双向性影响，并能适量增加细胞内Ca2+浓度，刺激Na+/H+交换体[9]；Ang-(1-7)也能升高远端小管细胞的Ca2+浓度，但它是通过AT1受体介导，这将反过来刺激Ca2+通过钙池操纵性Ca2+通道经PLC路径从内质网中迅速释放入细胞质，从而抑制Na+/H+交换体，以这种方式ACE2/ Ang-(1-7)/Mas轴能够抵消ACE/AngⅡ/AT1的大部分有害效应。静脉注射Ang-(1-7)可以诱导排尿、尿钠排泄和肾脏的血管舒张，这些效应已经得到证实[13]。

另一种AngⅡ衍生的七肽Ang-(2-8)，能产生与AngⅡ相反的生物学效应，即AngⅢ。它可以通过氨基肽酶A水解AngⅡ产生，通常AngⅢ与AT1受体的亲和力要大于AT2受体并产生与AngⅡ相似的生物学效应，仅为AngⅡ的10%～20%。但是在肾内，它主要通过cGMP信号通路在近端小管结合AT2受体而产生尿钠排泄[14]。

AngⅢ可以被氨基肽酶N水解产生Ang-(3-8)，即AngⅣ；也可以由D-氨基肽酶水解AngⅡ直接产生。它主要与AT4受体结合产生效应。氨基肽酶A和N在肾内非常丰富，尤其在近侧肾单位；AngⅣ是在肾小球内合成的，它能增加肾内的血液流动，减少Na+在近端小管的转运。在人类近端小管细胞它能通过AT1受体诱导Ca2+动员，调节水盐平衡。对于AT4受体基因敲除的小鼠，AngⅣ通过AT1a受体介导肾的血管收缩效应[15]。

AngⅡ也可以经过旁路被羧基肽酶N催化直接生成Ang-(1-7)，并进一步以Ang-(1-5)、Ang-(1-4)为中间产物最后生成具有生物活性的二肽Ang-(3-4)[16]。Dias等[17]发现，口服Ang-(3-4)可以抑制自发性高血压大鼠（SHR）细胞膜Na+-ATP酶活性，并在正常血压大鼠中通过AT2受体经PKA信号通路阻止AngⅡ对Na+-ATP酶的刺激，这种效应导致尿钠浓度升高，降低SHR的动脉收缩压，但对正常血压大鼠没有影响。

另一种血管紧张素衍生片段AngA，由AngⅡ经脱羧反应生成，它存在于正常人的血液中，并在肾功能衰竭终末期患者中有较高浓度。它与AngⅡ有相似的效应，而AngA主要由AT1受体介导[18]，能在正常或高血压大鼠以及转基因小鼠的肾脏发挥效应引起肾脏血管的收缩反应。

AngA在大鼠、小鼠及人的体内能被ACE2水解产生一种新的七肽：Alamandine。它通过与Mas相关的G蛋白耦联受体memberD(MrgD)对SHR有持久的降压和抗纤维化作用，这种作用不依赖于RAS中起舒张作用的Mas或AT2受体[19]，因为这种作用能被D-Pro7-angiotensin-(1-7)(选择性Ang-(1-7)抑制剂)和PD123319(选择性AT2受体抑制剂)阻断，但是不能被Mas受体拮抗剂A-779阻断。大部分与Mas相关的G蛋白耦联受体在RAS受体群中是孤立的，没有被识别的内源性受体，但是MrgD被认为是Alamandine的结合位点。

3 RAS的新成员：受体

肾素原受体（PRR）于2002年被克隆，除了能提高肾素原的催化活性，还能够以不通过血管紧张素的途径诱导细胞信号通路，产生一系列与AngⅡ相同或相反效应[20]。通常AngⅡ有两个被人们所熟知的受体AT1和AT2。迄今为止，AngⅢ的专有受体还未被发现。AngⅣ的受体AT4最初发现于豚鼠的海马内，经蛋白纯化和肽链序列分析表明它是一种胰岛素控制的氨基肽酶，AT4在肾内也有表达，并能产生与经典AngⅡ不同甚或相反的生理效应。Mas原癌基因，由于它在小鼠体内的致肿瘤性而被发现，并于1986年被克隆和测序，这种基因编码一种具有7个疏水性跨膜区域的蛋白，后被证实是一种G蛋白耦联受体，与Ang-(1-7)结合产生效应。另一种肽Alamandine，它通过与Mas相关的G蛋白耦联受体meMrgD[21]产生对抗AngⅡ的生物学效应。除了新发现的AngⅡ衍生肽及它们相应的的受体以外，还有酶类的成员，PRR对肾素及不活跃的前体肾素原有一个特定的结合位点，结合后可作为一个“假酶”，这在催化肾素原的过程中是非常重要的[22]。肾素或肾素原与受体结合后又可作为受体的激动剂以不经过AngⅡ的旁路产生效应。在人类肾脏，PRR存在于肾小球系膜细胞、肾动脉内膜、远侧肾单位、集合管和闰细胞的顶端膜，它的高表达可刺激COX-2产生前列腺素，削弱由AngⅡ产生的抗尿钠排泄和升压作用。

然而PRR在肾内的激活也与病理状态有关，激活PRR和MAPK能够以另外一条不经过AngⅡ的旁路导致大鼠肾脏病变[23]，用AT1a受体缺陷的小鼠和db/db小鼠研究发现，它通过细胞外信号调节酶（ERK）能促进Ⅱ型糖尿病的发展[24]，在人胚肾细胞（HEK），能促进纤维化的发生[25]。

在RAS中，受体和肽片段的结合存在交叉现象，比如AngⅡ能和AT1和AT2受体结合起相反的效应，共同维持着机体活动的平衡状态，其机制尚未完全明了。在这个调控过程中，是否还有其他新受体的参与，还有待进一步的探究。

4 高血压治疗的新靶点

RAS在高血压和心血管疾病的发展中占重要角色。在世界范围内心血管患者的死亡率要高于癌症患者，所以，探寻新的药物和治疗方案就显得尤为重要，治疗这类疾病的一个常用方法就是用药物抑制RAS的酶和受体。抑制RAS的启动酶肾素，就是一个很好的方向。除了对肾素、ACE、AT1受体的抑制，激活ACE2/Ang-(1-7)/Mas轴以及ACE2/Ang-(1-9)/AT2轴也为新药物的开发提供了可能的途径，因为它对肾和心血管功能的保护效应已相继被报道。虽然这些措施取得了丰硕的成果，但并没有达到许多患者预期的目的，并且心血管疾病的风险并没有降到正常人的水平。实际上，对大多数高血压患者需要联合方案才能达到良好的降压效果。

随着对RAS研究的深入，发现许多AngⅡ的衍生肽可以作为治疗心血管疾病很好的靶点。由于ACE2/ Ang-(1-7)/Mas轴与ACE2/Ang-(1-9)/AT2轴的保护作用与ACE/AngⅡ/AT1的有害作用相反，所以对许多药物的研发都以这几个轴为中心。然而这些新的方法也会出现一定的问题，首先，Ang-(1-7)具有很短的半衰期，其次，它可以在胃肠道被消化，因此限制了它的应用。经过攻关探索，人们合成了能够模拟Ang-(1-7)的非肽类化合物，并能选择性地与Mas受体结合，即AVE0991，这种物质能够刺激大鼠或小鼠内皮细胞释放NO促进血管舒张而对抗高血压并能减缓左心室肥厚的发生及减轻肺动脉重构[26]，但在人类的临床试验效果还有待进一步的观察。

另一个就是Ang-(1-7)-CyD的合成，它所含的环糊精是具有双亲性的低聚糖，能避免被胃肠道消化，增加药物的稳定性和吸收率。经口服后，它们在结肠分解成小分子糖类，留下Ang-(1-7)被吸收。血管梗塞的大鼠长期口服Ang-(1-7)-CyD能增加血浆中Ang-(1-7)的含量，减缓心肌梗死的发生而起到保护效应[27]。

对抗AngⅡ有害效应的另一个选择是激活ACE2，它能加速AngⅡ的降解提高Ang-(1-7)含量。静脉注射呫吨酮(XNT)，它在特定的部位与ACE2结合引起构象的改变并增加ACE2的活性，能降低大鼠心动过速，刺激多潜能干细胞的修复功能[28]，相应地能降低血压改善心功能，并延缓SHR肾纤维化的发生。

上述资料表明，除了抑制肾素和ACE，或者联用AT1受体及Ca2+通道阻滞剂以外，激活ACE2/Ang-(1-7)/Mas轴及ACE2/Ang-(1-9)/AT2轴正在成为治疗高血压、心脏病及其他相关疾病的很好的替代方案。

5 总结

大量研究证实，RAS已经从一个内分泌系统变为具有旁分泌、自分泌、和细胞内分泌功能的复杂系统，除了ACE/AngⅡ/AT1、AT2轴以外，其他的信号通路如ACE2/Ang-(1-7)/Mas轴、ACE2/Ang-(1-9)/AT2轴、AngⅣ/AT4以及与生理功能相关的活性肽如AngⅢ、Ang-(3-4)、AngA、Alamandine等已被逐步认知。这些新发现的成员能够在肾脏和其他组织中起到与AngⅡ相同或相反的作用还要依赖于它能够启动哪条路径。如肾素或肾素原能够作为PRR的激动性受体以不通过AngⅡ的旁路激活细胞内prorenin/PRR/MAPKERK信号通路而产生不同的效应。

激活新的ACE2/Ang-(1-7)/Mas轴所起到的保护作用也不只局限于心血管和肾脏，它还能加快既存胃溃疡周围组织的新陈代谢而促进愈合[29]。与它有关的药物如AVE0991、Ang-(1-7)-CyD、XNT等，虽然还没有应用于临床，但正在被努力地改进中，为那些用传统抗高血压药物不能达到预期目的的患者提供了新的期望。

全面了解RAS不仅为新药的开发提供了方向，也为心血管疾病、肾病及其他疾病的治疗方案提供了改进的可能。

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Research progress on the function of new members of renin-angiotensin system and diseases.

WANG Jun-feng, JING Xing-hui,FANG Xiao-xiao,GAO Yuan.Department of Physiology,Zhuhai Campus of Zunyi Medical College, Zhuhai 519041,Guangdong,CHINA

The renin-angiotensin system(RAS)can produce a series of cascade effects in the body that regulates blood pressure and fluid balance.It's main member angiotensinⅡ(AngⅡ)can play a role in different tissues,but the function in the kidney is the most important.AngⅡ-derived peptides,a new member of RAS,can bind not only AT1, AT2 receptor,but also the new receptors such as MAS and AT4 under the catalysis of some enzymes,thus changing the routes of RAS.The older members of RAS such as renin,prorenin,angiotensin converting enzyme(ACE),previously considered only having enzyme activity,are able to activate intracellular signaling pathways,acting as an outside-in signal transduction molecule.Moreover,the RAS not only possesses an endocrine function,but also has the ability of autocrine,paracrine and intracrine in different organizations.Mainly in these ways,it regulate local AngⅡsynthesis in the kidneys and further regulate blood pressure and renal function.Recently study suggests that ACE2/Ang-(1-7)/Mas axis has a lot of protective effects,which will provide a new prospect for the treatment of related diseases and the development of new drugs.

Renin-angiotensin system;AngⅡ-derived peptides;Receptor;Signaling pathway;Treatment

R33

A

1003—6350（2017）02—0263—04

10.3969/j.issn.1003-6350.2017.02.031

2016-05-12)

国家自然科学基金（编号：31160214）

高原。E-mail：705888097@qq.com