经颅磁刺激在脑卒中患者手运动功能恢复中的应用

索国瑞 杨波

(郑州大学第一附属医院 神经外科 河南 郑州 450000)

·综 述·

经颅磁刺激在脑卒中患者手运动功能恢复中的应用

索国瑞 杨波

(郑州大学第一附属医院 神经外科 河南 郑州 450000)

脑卒中；经颅磁刺激；运动功能

脑卒中是危害人类健康最常见的疾病，美国心血管疾病协会(American Heart Association，AHA)统计，每40 s就有一位新的脑卒中患者出现[1]，而在这样庞大的患者群体中仅有约30%的患者手功能恢复良好，这使脑卒中患者的生活质量及社会参与度受到很大的影响。手在人的日常作业及社会活动中有着很关键的作用，因此康复医师在临床工作中应更关注如何促进脑卒中后手运动障碍患者的康复[2]。Barker等[3]于1985年开发了应用于人体的经颅磁刺激(transcranial magentic stimulation，TMS)技术，能通过脉冲磁场的作用，使大脑皮层的皮质神经细胞的膜电位发生改变并产生感应电流，从而影响脑神经元细胞的代谢及神经电活动。脑卒中后运动功能的恢复是建立在皮质功能区重建的基础上，通过利用单脉冲或成对脉冲的TMS研究其重建状况，并能够评价半球间的连接及病变侧大脑半球与非病变侧大脑半球皮层神经元兴奋性的各种变化[4]。重复经颅磁刺激(repetitive transcranial magentic stimulation，rTMS)是在TMS技术基础上发展起来的新的神经电生理技术，因其改变皮质的兴奋性的效果更加持久，故为发生脑卒中后存在手部运动功能缺失患者的恢复提供了一个新的治疗措施。

1 TMS用于判断卒中患者的预后

TMS单脉冲刺激一侧大脑皮层运动区域后，会使该区域的神经元细胞产生运动诱发电位(motor evoked potential，MEP)并引起相对应肢体肌肉发生被动收缩而产生被动运动，故通过获得的MEP值即可以评价大脑运动皮质下行路径的传导。Lee等[5]在其研究中选取了亚急性脑卒中后有手部运动功能障碍的患者，在运动功能障碍手部的鱼际肌处放置了一块电极用于测量MEP值，研究结果提示相较于在病变侧大脑皮层及病变侧大脑皮层运动区的刺激均不能测量出MEP值的患者，可测得的MEP波幅的患者手部运动功能经治疗后可较好恢复。其结论认为脑卒中早期患者通过刺激患侧皮质若能够引出MEP，则提示可能会有较好的预后。

测量刺激头皮与脊柱的特定区域所产生的MEP潜伏期可以得到由中枢到肢体的运动传导时间(central motor conduction time，CMCT)，判断其是否延长或少延迟可以用于评价从中枢到肢体的运动通路是否受损。中枢运动路径脱髓鞘会导致CMCT延迟，而神经元或轴突的损伤则会出现CMCT少延迟的低幅或没有。现有的研究认为CMCT的延长程度可作为评价卒中患者后期恢复情况的指标之一，即CMCT越长的患者其预后可能会更差。

80%运动阈值的TMS刺激称之后紧跟一个120%运动阈值的TMS刺激，这种刺激模式称之为配对TMS，可用于研究大脑皮层神经元的兴奋性。在健康人群中，短时间间隔(1～5 ms)的刺激会产生抑制作用，而长时间间隔(7～30 ms)的刺激会产生易化作用。Avenanti等[6]的研究中10例慢性脑卒中患者经过治疗后，与对照组相比非病变侧大脑半球的皮质兴奋性受到抑制，并且患侧手部的抓握功能有明显改善。

2 TMS用于评价康复治疗效果

随着康复医学的发展，越来越多的新兴技术及手段用于脑卒中后手功能的恢复，目前临床上多以量表形式对手功能进行评定，而由于脑损伤的程度、部位、范围等存在差异，导致现有的评定方法只能对患者运动功能的康复效果进行单方面评价，而且评定的结果在一定程度上与评定操作人员的素质有关[7]，而TMS或许能为临床康复医师提供更为客观的康复恢复程度的评价。一方面可以通过TMS检测治疗前后皮质内抑制(intracortical inhibition，ICI)、皮质内易化(intracortical facilitation，ICF)、MEP波幅及运动阈值(motor thresholds，MT)等进行对比分析，另一方面利用TMS技术连续刺激头部不同区域对应的大脑皮质运动区，在对应的运动肌肉上使用电极测量MEP值，并以MEP数值与头皮位置的函数关系构建一个可视图，据此可以定位肌肉特别是手部肌肉在相应大脑皮质的表达范围而评价脑功能重建的情况。

Cicineli等[8]利用TMS技术，以恢复期脑卒中患者为研究对象，将记录电极置于小指外展肌(abductor digiti muscle，ADM)，结果表明，想象运动及主动运动后健侧肌患侧大脑皮层ADM区表达范围均增加，且静息时病变侧大脑半球及非病变侧大脑半球的非正常运动输出也得到了一定程度的恢复。Stinear等[9]选取12例脑卒中患者，通过TMS技术检测患者在假象单手或双手运动及主动运动时相应大脑皮质运动区神经元兴奋性的变化，并与健康人进行对照分析，结果发现，健康人在接受TMS的刺激时假象右侧手或双手的运动均会引起左侧大脑半球皮层运动区的易化，而且当研究对象主动进行手部运动时这种易化作用更强；当左侧大脑发生卒中的患者在假象右手及双手运动时则会引起右侧大脑半球的皮层发生易化，而右侧大脑卒中患者却没有发现相似的情况。

Misawa等[10]的研究中选取了40例脑卒中患者并在其双侧斜方肌及小指展肌放置测量电极用于记录对应大脑皮层的运动诱发电位，发现在静息状态下24名健康受试者均测不出同侧斜方肌对应皮层的运动诱发电位，而有15名患者刺激健侧大脑皮质时可测量到同侧斜方肌对应皮层的运动诱发电位。自主运动肌肉条件下刺激患侧对应大脑皮层区域，30名患者在同侧斜方肌可记录到相应大脑皮层的运动诱发电位，而在正常研究对象接受测试时则少见上述情况，说明脑卒中后大脑皮层的易化对躯体肌肉和手部运动功能的恢复是有影响的，也在一定程度上表现了脑卒中后手功能恢复的困难。

3 rTMS用于治疗脑卒中后手功能障碍的机制

大脑皮层运动区域的重塑是当前脑卒中患者运动功能恢复的核心理论基础，主要为突触连接的改变及各种结构兴奋性的改变。大脑皮质的可塑性多为以下3种形式：①树突、树突棘、突触发生增多；②初级运动皮质(primary motor cortex，M1)的长时程突触增强(long-term synaptic potentiation，LTP)和长时程突触抑制(long-term synaptic depression，LTD)；③皮层定位图的改变[11]。rTMS通过LTP和LTD影响脑卒中的康复。Dafotaki 等[12]应用rTMS治疗皮层下脑卒中后导致手部功能障碍患者，通过高频刺激损伤半球M1区或低频刺激未受损半球M1区，对患者肢体障碍恢复均有一定疗效，并提出了半球间竞争模型，认为正常机体两个大脑半球通过胼胝体的连接存在交互性抑制(reciprocal interhemispheric inhibition，rIHI)作用而达到并维持大脑兴奋与抑制的平衡。

脑卒中后单侧半球的病变使这种平衡受到影响，导致非病变侧运动皮质受到来自患侧皮质的抑制作用发生一定水平的解除，并强化了对患侧皮质的抑制，导致脑卒中患者肢体运动功能的障碍。低频重复经颅磁刺激作用于非病变侧大脑皮质，通过降低皮质神经元的兴奋性来减轻其对患侧大脑皮质的抑制，并引起大脑皮质功能区重建，从而促进运动功能恢复；而作用于病变侧大脑皮层的高频rTMS，可直接对病变侧大脑皮质脊髓束产生易化作用，并间接强化了健侧大脑皮质受到的抑制，促进患侧肢体功能的恢复[13]。

Salatino等[14]在其研究中通过应用fMRI技术，观察了低频重复经颅磁刺激脑卒中患者非病变侧大脑皮层运动区后神经元重组的变化，结果发现脑卒中患者接受5 d的低频rTMS刺激治疗后，其患侧肢体运动功能得到改善，而且这种变化与非病变侧大脑半球兴奋性的下降和皮层运动功能区的重组有一定相关性。将重复经颅磁刺激设备与磁共振设备结合，实时观察rTMS刺激大脑皮层的过程中脑内血流、分子代谢以及分子生物学情况，为探究rTMS对大脑半球的作用机制以及针对不同情况的患者选择最合适的治疗参数提供了更多的研究思路。Nowak等[15]在其研究中对15名皮层下卒中后存在右手功能障碍的患者进行健侧M1的1Hz rTMS刺激，并进行fMRI检查。其研究结果显示，当正常手运动时可见另一侧对应大脑皮层的M1和辅助运动区皮质、双侧腹面皮质、背侧运动前区皮质(dorsal premotor cortex，PMd)、枕叶视区皮质等处血氧水平依赖性(blood oxygen level-dependent，BOLD)的活动增高，而在患手运动时，除了出现上述情况，还发现另一侧额顶叶和同侧中央沟周围皮质、中央前回、顶叶下部皮质BOLD的增强，即过度活动。通过对非病变侧大脑半球M1区进行1Hz的低频rTMS刺激10 min后，可见患侧手自主活动时对应大脑皮层的激活区域缩小至与健手自助活动时相仿的大小。并且非病变侧大脑半球的PMd和顶岛叶皮质以及病变侧额中回皮质进行磁共振功能成像检测时存在BOLD过度活动的患者，在接受非病变侧大脑皮层M1区的1Hz rTMS刺激治疗后患手运动功能改善良好。

4 rTMS治疗脑卒中后手功能障碍的临床应用及疗效

临床上应用最多的是常规rTMS治疗模式，频率选择有两种，1Hz的低频刺激健侧皮质M1区及>1Hz的高频刺激患侧皮质M1区。国内外研究人员仍在积极探索不同刺激模式(频率、强度、疗程等)对脑卒中运动功能障碍的疗效。Hsu等[16]对18篇随机对照实验，包括392例脑卒中后存在运动功能障碍患者进行荟萃分析，研究结果表明rTMS作为一种治疗手段，能安全有效改善脑卒中后患者的运动功能，并且健侧低频刺激较患侧高频刺激疗效显著，相比较于皮层卒中患者皮层下卒中患者接受rTMS治疗的运动功能恢复效果更明显。国内学者乐趣等[17]的荟萃分析中指出，低频rTMS刺激健侧皮层M1区能够改善手指运动功能，并且对手部整体功能有较为明显的促进作用，同时在治疗过程中产生的副作用少，亦不会对健侧手功能造成影响，对脑卒中患者的患侧手部运动功能的恢复具有积极作用。

模式化重复经颅磁刺激(patterned rTMS，prTMS)是于2008年国际TMS研讨会上提出的，与常规rTMS刺激序列的不同之处在于加入了多种爆发式簇状或丛状刺激模式，现用的最多的theta节律刺激(theta burst stimulation，TBS)，包括连续性TBS(continuous TBS，cTBS)刺激与间隔性TBS(intermittent TBS，iTBS)刺激。在Huang等[18]的研究中提出了TBS的作用模型，认为cTBS刺激对大脑皮层神经元有抑制作用，而iTBS刺激对大脑神经元有易化作用。Ackerley等[19]在其研究中应用TBS治疗皮层下卒中伴有手部功能障碍的患者，结果发现iTBS与cTBS均能够提高手部的有效运动。相比于常规rTMS，TBS模式刺激每次只需较短时间既能够达到预期的临床效果，满足较多脑卒中患者的临床康复治疗，并且提高了设备的使用效率[20]。

5 展望

rTMS用于治疗卒中后手功能障碍患者的疗效及安全性已得到越来越多的研究人员肯定，而由于不同患者损伤部位和范围不同，脑卒中患者缺损的运动功能和神经电生理的改变也会存在不同。Sasaki等[21-22]的一项对比研究发现非病变侧高频rTMS刺激的治疗效果优于病变侧接受低频rTMS刺激的疗效，而另一项研究却发现双侧低频rTMS刺激的疗效比病变侧高频刺激明显。因此针对不同患者应用不同的治疗方案仍需要进一步研究，例如介入治疗的最佳时间、频率、数量、脉冲强度、刺激部位等，而与磁共振功能成像技术的结合或许能为我们治疗脑卒中后手运动功能障碍提供更为开阔的思路。

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10.3969/j.issn.1004-437X.2017.08.023

2016-10-01)