细胞因子诱导的杀伤细胞治疗转移性肾癌的效果观察

刘雨晴 贾建伟 姚毅波(新乡医学院第三附属医院 肿瘤科 河南 新乡 453003)

细胞因子诱导的杀伤细胞治疗转移性肾癌的效果观察

刘雨晴 贾建伟 姚毅波
(新乡医学院第三附属医院 肿瘤科 河南 新乡 453003)

目的 探究自体细胞因子诱导的杀伤细胞(CIK细胞)治疗转移性肾癌(MRCC)的临床效果和安全性评价。方法 选取2010年3月1日至2013年3月15日新乡医学院第三附属医院收治的MRCC患者35例进行回顾性分析，分为单一组18例，予以单纯CIK细胞治疗，联合组17例，予以CIK细胞联合吉西他滨化疗。观察对比两组的疾病控制率、1年生存率及不良反应发生情况。结果 单一组和联合组的疾病控制率(DCR)分别为67%和82%，1年生存率分别为72%和94%，差异均无统计学意义(P>0.05)；单一组和联合组的不良反应发生率分别为17%和18%，差异无统计学意义(P>0.05)。结论 CIK细胞单纯应用或与化疗联合应用治疗MRCC均效果显著，安全性高，值得临床推广应用。

转移性肾癌；化疗；CIK细胞

转移性肾癌(metastatic renal cell carcinoma，MRCC)对放、化疗抗拒，但对免疫治疗敏感。以白细胞介素-2(interleukin-2，IL-2)及干扰素-α(interferon-α，IFN-α)为主的细胞因子疗法是治疗MRCC的常用手段，但其毒副作用大。细胞因子诱导的杀伤细胞(cytokine-induced killer cells，CIK细胞)是一种新型免疫活性细胞，具有增殖能力强、抗瘤谱广、制备简单、不良反应少等优点，在临床肿瘤治疗中具有较好的应用前景。研究显示，单纯CIK细胞治疗MRCC可提高患者的中位无进展生存期和总生存期，效果优于常规的细胞因子治疗[1]。本研究选取新乡医学院第三附属医院肿瘤科MRCC住院患者35例进行回顾性分析，探究自体细胞因子诱导的CIK细胞治疗MRCC的临床效果及安全性评价。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2010年3月1日至2013年3月15日新乡医学院第三附属医院收治的MRCC患者35例，按照治疗方法分为单一组(18例)和联合组(17例)。单一组：男10例，女8例，中位年龄为54岁；联合组：男9例，女8例，中位年龄为55岁。所有患者均经病理学确诊为肾癌，影像学检查证实有远处转移，转移部位包括脑、肺、肝、骨、肾上腺等器官。患者KPS评分≥60分，内脏器官功能正常，在前期均接收过IL-2和/或IFN-α治疗，但疾病仍在进展。两组患者的性别、年龄等一般资料比较，差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。本研究已获得医院伦理委员会的批准，纳入该项回顾性研究的所有患者均签署知情同意书。1.2 治疗方法 单一组予以单纯CIK细胞治疗，联合组予以CIK细胞联合吉西他滨化疗。吉西他滨(商品名：泽菲，江苏豪森药业股份有限公司)。按照1.0 g/m2计算剂量，加入100 ml生理盐水中静脉滴入30 min，第1、8天应用，第10～12天给予CIK细胞回输。1.3 CIK细胞培养 采集患者外周血50 ml置于抗凝管中，利用Ficoll-Paque分离液分离外周血单核细胞，在培养基中进行培养，同时加入IL-2、抗CD3单抗、Retronectin等促进T细胞增殖。待细胞数量达到约5×109个将其溶于含有2%人血白蛋白的生理盐水回输患者。回输后应用IL-2(200万IU/d)持续3～5 d。1.4 疗效评价 治疗2～4个周期后进行评估，直至治疗结束。按实体瘤评价标准RECIST标准进行评价[2]。完全缓解(complete regression，CR)：所有靶病灶消失；部分缓解(partial regression，PR)：靶病灶最长径之和与基线状态比较，缩小≥30%；病变进展(progressive disease，PD)：靶病灶最长径之和与治疗开始后所记录到的最小靶病灶最长径之和比较，增加≥20%，或者出现1个或多个新病灶。病情稳定(stable disease，SD)：缩小未达PR，增加未达PD。近期疗效观察指标为疾病控制率(disease control rate，DCR)，包括CR、PR和SD。

1.5 随访 随访截止日期为2013年5月20日，随访方法为电话随访，中位随访时间为32个月。

1.6 统计学分析 采用GraphPad统计软件进行数据分析，疗效比较采用Fisher精确概率法，生存曲线比较采用Log-rank(Mantel-Cox)检验法，不良反应分析采用非参数统计分析方法，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 治疗效果 单一组中CR 0例，PR 1例，SD 11例，PD 6例，DCR为67%。联合组中，CR 0例，PR 2例，SD 12例，PD 3例，DCR为82%。两组DCR比较，差异无统计学意义(P=0.44>0.05)。

2.2 1年生存率 单一组患者在1年内死亡5例，联合组患者死亡1例，单一组患者的1年生存率72%低于对照组94%，差异无统计学意义(P=0.08>0.05)。

2.3 不良反应 单一组患者中有3例出现发热，体温波动于37.5～38.6 ℃，发生率为17%。联合组患者中有3例出现发热，发生率为18%。两组患者发热的发生率比较，差异无统计学意义(P>0.05)，说明吉西他滨未增加CIK细胞输注相关性发热风险(P>0.05)。联合组患者中有11例出现恶心、呕吐，发生率为65%，其中Ⅰ、Ⅱ度分别为9例(53%)、2例(12%)，无Ⅲ、Ⅳ度出现，对症处理后缓解。10例出现骨髓抑制，骨髓抑制发生率为59%，其中Ⅰ、Ⅱ度分别为7例(41%)、3例(18%)，无Ⅲ、Ⅳ度骨髓抑制病例，经对症处理后恢复正常。单一组患者无消化道反应及骨髓抑制，相较联合组，差异无统计学意义(P>0.05)。

3 讨论

MRCC预后差，中位生存期<10个月，5年生存率<10%。化疗是临床治疗MRCC的手段之一，但效果不佳，吉西他滨治疗该病的缓解率不到10%[3-5]。MRCC对化疗抗拒，肾癌免疫原性较好，该特点提示其对免疫治疗敏感。有研究指出，应用CIK细胞治疗的MRCC患者存活时间延长，中位生存时间超过3 a[1]。

MDSC是一群具有免疫调节作用的异质性细胞群，包括肾癌在内的多种肿瘤均可诱导该群细胞产生。MDSC可抑制NK细胞和T细胞的肿瘤杀伤功能，且肾癌患者外周血中MDSC越多，CIK治疗效果及患者预后越差[6-7]。因此，抑制MDSC的数量和活性可提高CIK细胞治疗MRCC的效果[8]。

吉西他滨是临床常用的化疗药物之一。虽然该药对MRCC治疗效果有限，但研究指出该药可降低荷瘤机宿主外周免疫器官及肿瘤组织内MDSC数量，提高T细胞表面CD86及CD40分子的表达，特异性提高CD8+T细胞的抗肿瘤功能[9]。本研究结果显示，两组患者的疾病控制率差异无统计学意义(P>0.05)，均表现出较好的治疗效果。两组患者中均未出现CR病例，考虑晚期肾癌对治疗敏感性较差，也可能样本量较少有关，接下来有待进一步多中心、大样本深入研究。

综上所述，CIK细胞单纯应用或与化疗联合应用治疗MRCC均效果显著，安全性高，值得临床推广应用。

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Clinical efficacy of CIK cell therapy in metastatic renal cell carcinoma

Liu Yuqing, Jia Jianwei, Yao Yibo
(DepartmentofOncology,theThirdAffiliatedHospitalofXinxiangMedicalCollege,Xinxiang453003,China)

Objective To explore the efficacy and safety of CIK cell therapy in metastatic renal cell carcinoma (MRCC).Methods Thirty-five patients with MRCC who were admitted to the Third Affiliated Hospital of Xinxiang Medical College from March 1 of 2010 to March 15 of 2013 were retrospectively analyzed. The patients were divided into a single group of 18 patients, treated with CIK cells alone, the cornbined group of 17 patients, treated with CIK cells and gemcitabine chemotherapy. The disease control rate, 1-year survival rate and adverse reaction were compared in the two groups.Results The rates of disease control (DCR) were 67% and 82% in the single and combined groups, respectively, and the 1-year survival rates were 72% and 94%, respectively. There was no significant difference (P>0.05). The incidences of adverse reactions were 17% and 18% in the single group and the combined group, respectively, and the difference was not statistically significant (P>0.05).Conclusion CIK cells alone or in combination with chemotherapy in the treatment of MRCC are effective, safe, worthy of clinical application.

metastatic renal cell carcinoma; chemotherapy; cytokine-induced killer cells

R 730.54

10.3969/j.issn.1004-437X.2017.16.008

2016-12-10)