李 雪,肖佳超,胡春弟,吴 诗
(湖北科技学院药学院,湖北 咸宁 437100)
药物是能影响机体生理、生化和病理过程,用以预防、诊断、治疗疾病和计划生育的化学物质。掌握活性药物的吸收、分布、代谢和消除(ADME)特征需要对候选药物物理化学性质和生物学行为进行全面理解[1],包括类药性的ADME 性质预测的综合评价。设计的药物应具有良好的渗透性并能被吸收进入血液循环(吸收),准确地达到他们的有效部位(分布),在体内中保持相对稳定(代谢),并在合理的时间内消除(排泄)。即通过一个或多个方法设计可以使药物获得最佳的药物代谢动力学性质。前药是药物分子的生物可逆衍生物,它在体内经酶和(或)化学转化释放出有活性的母体药物,从而发挥预期的药理作用[2]。前药属于结构类型已知, 疗效优于或近于现有同类药物的创新药物类型[3]。前药原理在药物设计中应用广泛,本文主要对羧基、羟基、胺、磷酸酯、膦酸酯和羰基等官能团可用于不同的化学修饰促进其在前药设计中的应用进行了综述,此外还总结了前药设计的主要应用,包括促进吸收,增加药物的代谢稳定性,降低毒性等,并对前药设计的发展进行了展望。
酯前体药物用于增强亲脂性,通过屏蔽极性官能团的电荷和烷基链的长度和构型来提高膜的渗透性[4]。例如,阿昔洛韦脂肪族酯前药通过羟基的酯化与亲脂性酸酐或酰氯基团制备。增加烷基链的长度会导致相对应的酯键的裂解,因此,改进结合羧酸酯酶的疏水性的袋子结构可以通过增加酯烷基链的长度来实现,同时使烷基链分支由于位阻引起的水解减少[4]。许多血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂可以作为酯前体药物用于治疗高血压。
利用前药的方法提高药物的稳定性,提供有针对性的药物输送,这类前药可以提高药物稳定性并改变一些药物的亲油性[5]。有的羧酸或胺基可以转化成酰胺前体药物的药物,通常情况下,由于体内高稳定性在使用时受局限。然而,已经利用简单分子内环化反应的前药来克服这个障碍。
一些两活性药物的前体药物类似于酯前体药物,它们是通过酰胺键连接在一起,如阿托伐他汀和氨氯地平在体内酰胺水解提供相应的活性母体药物。酰胺前体药物可以通过非特异性的酰胺酶或特定酶的激活回到母体药物,如肾γ-谷氨酰转肽酶转化。多巴胺前体药物γ-谷氨酰多巴胺经过肾γ-谷氨酰转肽酶特定活化,与左旋多巴相比多巴胺水平增加了5倍。因此,它可用于口服、肾脏和心血管疾病的治疗。当通过口服途径摄取时,由于COMT和MAO的多巴胺失活,多巴胺前体药物被开发[6]。
碳酸酯和氨基甲酸酯比酯类稳定但不如酰胺稳定。氨基甲酸酯和碳酸酯没有特异性酶的水解反应,他们是被酯酶给予相应的活性母体药物降解[7]。例如:苯丙胺的联苯基羧甲基酯是氨基甲酸酯前体药物,它可以通过水解酯酶产生苯丙胺。
雌二醇是氨基甲酸酯前药,它是由连接磷酸化甾体得到。氮芥,一种烷化剂,通过氨基甲酸酯键从而产生雌氮芥前药,后者用于前列腺癌的治疗。甾体具有抗雄激素作用,前药主要作用于前列腺并在前列腺发生水解,可以发挥氮芥治疗效果。氨基甲酸酯类前体药物,也可以用来增加头孢菌素类药物的溶解性。此外,氨基甲酸酯类前体药物已在ADEPT的靶向治疗应用,氨基甲酸酯基团易受酪氨酸酶活化出现黑色素瘤,这种方法通常用于癌症靶向治疗。
N-曼尼希碱的形成可提高药物的溶解度。通过曼尼希反应制备曼尼希碱,包括NH酸性化合物、醛和胺在乙醇中的反应。罗利环素是四环素的曼尼希衍生物,它是唯一可用于静脉给药的药物。烯胺(α,β-不饱和胺)在pH低时不稳定,导致在口服中受到限制。基于烯胺直肠使用的前体药物氨苄青霉素,和其活性母体药物相比具有增加吸收的作用[8]。烯胺酮是β-二羰基烯胺的化合物,进行烯胺互变异构平衡,这为化合物提供了稳定性。烯胺酮通常比它们的母体药物更具亲脂性,他们有一个改进的口服吸收。烯胺酮有较高的化学稳定性,其作为潜在药物使用是有限的,预计来自酮和内酯酮的烯胺酮可能受到酶降解。因此,可以得到更好转化率的活性药物。
磷酸化可增加母体药物的水溶性。泼尼松龙磷酸钠是泼尼松龙的水溶性前药,其水溶性是它的活性形式泼尼松龙的30倍[9]。另一个常见的磷酸盐前体药物是福沙那韦。类似于泼尼松龙,在福沙那韦的磷酸盐基团链接到一个自由羟基,前药是安泼那韦水溶性的10倍,当用抗病毒药物时,可以增强患者的依从性。在肠道中通过碱性磷酸酶的作用,磷酸盐前体药物被分解到其对应的活性药物再吸收进入全身血液循环[9]。
结肠细菌通过偶氮还原酶的作用作为前药活化的手段,这种方法适用于有针对性的靶向药物。柳氮磺胺吡啶用于治疗溃疡性结肠炎,是5-氨基水杨酸和磺胺吡啶的前药,在到达结肠时,柳氮磺胺吡啶偶氮键断裂释放活性母体药物。奥沙拉嗪、5-氨基水杨酸的二聚体、巴柳氮和伊普柳氮、5-氨基水杨酸基团分别和4-苯甲酰胺-β-丙氨酸和4-苯甲酰胺氨酸结合,通过偶氮还原酶活化其他前体药物。
聚乙二醇可以与药物结合来增加药物的溶解度或延长药物血浆半衰期。氨基甲酸酯、碳酸酯或酰胺(隔离物)连接药物到聚乙二醇,通过隔板酶的分解,生成的酯或氨基甲酸酯类药物可通过1,4或1,6-苯基消除释放。例如:柔红霉素与聚乙二醇发生结合。聚乙二醇和苯酚基团结合通过隔离物打开内酯,可以通过操纵芳香环上的取代基来控制自由释放药物的速率。
据Bruice[10]研究,人们对酶催化生化转化的模式和范围有更深入的了解。 酶的催化是基于官能团和分子间的反应,通过替代途径的底物结合结构活性中心的催化能力的综合影响。
大多数酶反应的速率超过不涉及酶作用的双分子酶的1010~1018倍。例如,酶亲环蛋白的催化反应加快105,乳清酸核苷单磷酸脱羧酶提高1017。
这种小分子是一种合成的赖氨酸氨基酸衍生物,最初是为了预防和减少血友病患者的过度出血,减少拔牙和拔牙期间更换治疗的必要性。然而,使用的氨甲环酸已超过较少血友病患者数量,40个国家的274家医院的20211成人创伤患者进行随机对照试验,证明氨甲环酸可以安全降低创伤出血患者的死亡风险[8]。
氨甲环酸还能在出血时发挥作用。产后出血是孕产妇死亡的主要原因,每年约有100000左右孕产妇死亡。临床试验正在评估氨甲环酸对产后出血和子宫切除女性死亡风险的影响,初步表明这种药物可减少产后出血。此外,经过创伤和手术后相似性组织损伤,建立了一个新的氨甲环酸抗纤溶治疗模型。
阿昔洛韦是一种合成的无环嘌呤核苷类似物,用于预防和治疗由单纯疱疹(HSV)、水痘、带状疱疹引起的病毒感染。阿昔洛韦的水溶性很差,口服生物利用度小于20%,必要时需要给予高剂量。
口服治疗有一些缺点,如高度可变的吸收和低生物利用度(10%~20%)。可以从以下几个方面提高阿昔洛韦口服生物利用度:①Luengo等用阿昔洛韦与β-环糊精的不同制剂来提高其溶解度和生物利用度,然而,β-环糊精对口服药物生物利用度的影响不显著。将阿昔洛韦制备成亲酯性泡状结构可增强口服吸收和延长药物的作用时间。②Yadav等将阿昔洛韦制备成微球,结果表明可增加药物在体内的停留时间和生物利用度。③有效的前体药物搜索将提供给阿昔洛韦高生物利用度,促进大量脂肪族和氨基酸阿昔洛韦酸酯合成。
疟疾是一个全球性的公共卫生问题,影响3亿临床病例,每年大约有200万人死亡。如氯喹、青蒿素、抗叶酸剂等药物的单独或联合使用被认为是治疗疟疾的主要手段,如何让病原虫对药物不产生耐药性已经成为研究的主要热点[11]。因此,急需新的药物上市特别是在结构上不同于现有的抗疟药和具有新的作用机制的药物。
阿托伐醌(ATQ)、羟基萘醌能有效的对抗疟原虫来抑制电子传递系统在细胞色素bc1复合物的水平。在疟疾寄生虫中,线粒体作为从二氢叶酸脱氢酶产生的电子接收器,是嘧啶生物合成的关键酶。通过ATQ抑制电子传递导致二氢叶酸脱氢酶的抑制,导致嘧啶合成减少,从而抑制寄生虫的复制。
苦味分子的化学结构和物理化学性质是非常不同的。对人类来说,苦味的感知是通过hTAS2R基因家族受体的25G蛋白偶联受体介导的[12]。通过改变药物与苦味受体相互作用的能力,可以减轻或消除苦味,这可以通过适当的结构修饰和苦味化合物的大小来实现。
对乙酰氨基酚是一种无味、苦涩的结晶化合物,广泛用于止痛和退热。在服用非那西丁的患者尿液中发现对乙酰氨基酚,发现对乙酰氨基酚是乙酰苯胺的尿代谢物[13]。另一方面,非那西汀缺乏或有轻微的苦味[13]。仔细检查对乙酰氨基酚、非那西汀的结构表明,在结构特征方面唯一的区别是苯环对位基团的性质,而在对乙酰氨基酚的情况下,基团是羟基,非那西汀是羟乙基。退热冰化学结构和乙酰氨基酚、非那西汀相似,但缺少苯环对位的基团。退热冰有燃烧的味道,并没有对乙酰氨基酚苦味的特点[13]。因此可以得出对乙酰氨基酚的酚羟基是获得对乙酰氨基酚苦味的关键特性。
药物的吸收由药物的亲水亲油平衡值决定。极性大的或者强离子化的药物有一个相对较高的亲水亲油平衡值,但不能有效的通过胃肠道屏障的细胞膜。虽然药物通过静脉注射(I.V.)可以有效通过细胞屏障,但却被迅速消除。非极性药物有一个相对较低的亲水亲油平衡值,难溶于水,难被吸收,作为注射剂给药,将不能到达有效部位[2]。
药物通过改变取代基来改变极性和/或电离:①通过烷基或酰基取代基和极性官能团改变药物的极性。②不同的N-烷基取代基的pKa变化:具有低pKa值的酸性药物和高pKa值的碱性药物倾向于电离,而且透过膜的组织吸收能力较差。③不同芳香取代基的pKa变化:芳香胺或者羧酸的pKa能通过在环上增加供电子基团或吸电子基团来改变电离常数。
改善药物代谢的方法有很多:①立体屏蔽效应:一些官能团更容易受到化学和酶的降解。例如,酯类和酰胺类比其他如氨基甲酸酯类或肟类更易水解。增加这些药物的立体屏蔽效应可以增强它们的稳定性。立体屏蔽效应作为阻碍对酶敏感基团亲核试剂或亲核中心的方法,这通常涉及到一个庞大的烷基如叔丁基官能团的引入。②生物电子等排体的电子效应:通过电子稳定性来保护不稳定的功能基团。例如,用胺基取代酯基的甲基酯可以得到比母体酯更稳定的氨基甲酸酯官能团。胺类基团和甲基基团有相同的大小和化合价,虽然胺类基团没有立体效应,但它有完全不同的电子特性,能通过诱导效应进入羰基基团贡献电子降低羰基碳的亲电性和稳定它的水解。这是因为它可以提供电子通过其诱导效应降低羰基碳的亲电性,使水解稳定。③代谢阻断剂:药物通过在骨架的特定位置引进极性官能团来进行代谢。④去除易感代谢基团:某些化学成分对代谢酶特别敏感。例如,芳香环上的甲基基团被氧化为羧酸,从而导致药物迅速从体内排出。其他常见代谢反应包括脂肪族和芳香族的羟基化作用,氧和硫的脱烷作用等。
加快药物的代谢:对于代谢极为稳定且缓慢消除的药物因为代谢的问题引起毒性和副作用的增加,因此可通过药物的设计方法来改善药物的代谢稳定性。①引入易代谢基团缩短药物半衰期:甲基经过极性醇和羧酸的氧化被代谢,可通过引入甲基来缩短药物的周期;②“A self-destruct drug”[3]在一些环境中能保持稳定性,在另外一种环境中会变得不稳定。“A self-destruct drug”的优点是失活不依赖于代谢酶的活性。阿曲库铵是一类神经肌肉阻断剂药物,在酸性条件下稳定,当暴露于血液的微碱性条件下(pH 7.4)会变得不稳定。一些药物能快速被代谢,临床通过连续地静脉滴注控制药物的血液浓度。
药物由于毒副作用而不能用于临床。药物被代谢时会产生有毒产物,如芳香族硝化甘油基团,芳香族胺类,溴代芳烃等,可以通过其它取代基的代替来降低或消除毒副作用。
研究表明,不良的药代动力学特性和毒性相关问题是药物开发过程中引起高消耗率的主要原因。解决候选药物的药代动力学和毒理学性质仍然是药物开发人员的关键挑战。克服这些消极药物特性最有效的方法是前药方法。前体药物使用背后的基本原理是优化ADME性质,增加药物对他们目标的选择性。
前药是一种很有用的药物设计方法,广泛应用于多种药物分子的给药途径和剂型设计中。要做到合理的前药设计,认真分析原药的性质和屏障本身的识别体系是非常重要的[14]。更好的理解有机机制,有利于更多类型的前体药物的发展。了解分子内过程的有机反应机制将是这一领域的下一个重要里程碑。可以预见,前药设计拥有产生安全有效的广泛活性小分子和生物疗法能力的未来。
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