肺癌化疗患者外周静脉置入中心静脉导管置管与静脉血栓栓塞症的回顾性分析

罗 丹，王 璞

(重庆医科大学附属第一医院呼吸与危重症医学科，重庆 400016)

2008年WHO公布的数据表明，肺癌的年发病率和年死亡率均处于全球癌症之首[1]，同时史沛[2]报道肺癌也是我国癌症的首要死因，严重危害人类健康。大多数肺癌发现时已处于中晚期，主要治疗措施为化疗，常用外周静脉置入中心静脉导管(Peripherally Inserted Central Catheter，PICC)建立静脉通道输注化疗药物。PICC损伤小，能够保护组织和血管，备受肿瘤化疗患者青睐。肺癌患者在获益的同时，静脉血栓栓塞症(Venous Thromboembolism，VTE)尾随而至。VTE包括深静脉血栓形成(Deep Venous Thrombosis，DVT)和肺血栓栓塞症(Pulmonary Thromboembolism，PTE),本文通过回顾性分析5例肺癌患者行PICC置管化疗的临床资料，探讨VTE形成的危险因素及预防。

1 临床资料

1.1 一般资料

选取在我院于2013-04—2014-04间收治的310例肺癌患者行PICC置管化疗，3例发生了DVT，2例发生PTE。男性3例，女性2例，年龄56～67岁，平均年龄62岁。置管右头臂静脉2例，右贵要静脉1例，左贵要静脉2例 。1例腺癌，3例鳞癌，1例小细胞肺癌。采用德国贝朗公司生产的Certo Splittcocan 375 PICC导管和257 PICC导管，2例用375导管，3例用257导管。

1.2 病情描述

1例诊断：(1)右肺腺癌伴胸膜转移 T2N0M1 Ⅳ期第一次化疗后；(2)PTE。已行1次PICC置管化疗，化疗过程中未使用同步抗凝剂。本次起病于第一次化疗后7 d。入院时凝血象：D-二聚体16.87 μg/L；胸部CTPA提示双肺动脉分支内多发肺栓塞。给予华法林和低分子肝素治疗，血栓逐渐吸收。

1例诊断：(1)右肺小细胞肺癌伴肝肾转移(广泛期)第三次化疗后；(2)PTE；(3)原发性高血压3级，极高危，高血压心脏病，左室肥厚；(4)Ⅱ型糖尿病；(5)冠心病。已行3次PICC置管化疗，化疗过程中均未使用同步抗凝剂。本次起病于第3次化疗后5 d，胸部CTPA提示右下肺动脉小分支内条索状充盈缺损影。给予华法林和低分子肝素治疗后血栓逐渐吸收。

1例诊断：(1)右肺中央型鳞癌T4N2M1(可疑左肾转移)Ⅳ期，第3次化疗后；(2)低氧血症；(3)右上肢腋静脉、肱静脉血栓形成；(4)阻塞性肺炎 ；(5)双肺气肿；(6)原发性高血压1级，高危，高血压心脏病；(7)糖耐量异常，已行2次PICC置管化疗，化疗过程中均未使用同步抗凝剂。本次为第3次化疗过程中出现右腕部疼痛，彩超提示右侧腋静脉、肱静脉血栓形成，给予低分子肝素后疼痛缓解、血栓逐渐吸收。

1例诊断：(1)右肺鳞癌伴纵膈淋巴结、双肾、左肾上腺转移T3N2M1bⅣ期第2次化疗后；(2)右肺阻塞性肺炎；(3)右上肺静脉癌栓形成；(4)肝囊肿，已行2次PICC置管化疗，化疗过程中均未使用同步抗凝剂，第2次化疗后出现胸骨后、右肩胛隐痛，活动后心累气促，未重视。1月后再次入院，胸部CTPA提示右上肺癌栓形成。

1例诊断：(1)右肺鳞癌伴肋骨、头颅转移T4N0M1bⅣ期第3次化疗后；(2)化疗相关性神经炎；(3)左侧前臂头静脉血栓形成，已行2次PICC置管化疗，化疗过程中均未使用同步抗凝剂。第2次化疗时出现左手腕部肿胀、疼痛，21 d后出现四肢指端麻木。彩超提示左侧前臂头静脉血栓形成，给予华法林和低分子肝素治疗后血栓逐渐吸收。

1.3 结论

5例肺癌PICC置管化疗患者为VTE形成高危人群，病程中未使用同步抗凝剂，逐渐出现静脉血栓或肺栓塞。

2 危险因素

肺癌化疗患者PICC置管发生VTE主要与以下因素有关：恶性肿瘤因素、患者个体因素、PICC置管与化疗因素等。

2.1 恶性肿瘤

恶性肿瘤是公认的VTE独立危险因素。杨玲等[3]报道恶性肿瘤患者血液普遍处于高凝状态。一方面，肿瘤细胞通过促进纤维蛋白溶解活性、促凝活性、细胞因子释放等与凝血系统作用。另一方面，曹玲玲等[4]报道肿瘤细胞直接浸润或者间接粘附于血管内皮发生作用。李娟等[5]文献报道肿瘤细胞还可通过模拟血小板现象引起微血栓和VTE。肺癌在各种肿瘤类型中并发VTE机率较高。杨玲等[3]报道恶性肿瘤患者4%～30%合并VTE，肺癌约4%～10%合并VTE，非小细胞肺癌居多，腺癌多于鳞癌。本组5例患者中腺癌占20%，比例较鳞癌低，可能与病例数少有关。Malgor R D等[6]报道肺癌合并VTE的风险因肿瘤分期而不同，分期越高，VTE发生的风险越高，风险最高为Ⅳ期。本组资料中，Ⅳ期肺癌全部发生了VTE。

2.2 患者个体因素

肺癌患者大多数年龄偏大，常合并各种并发症，目前已发现与血栓形成或高凝状态相关的许多并发症，增加肺癌患者VTE的发生率。

肺癌患者常合并高心病、冠心病，慢性心力衰竭(CHF)是各种心血管疾病的终点，霍立顺[7]报道CHF可使血液淤滞、凝血和纤溶系统激活、血液成分和血管内皮功能异常，合并心房颤动时，血栓栓塞事件明显增加。合并心血管疾病的肺癌患者，PICC置管化疗时尤其注意VTE的预防。本组资料中，患者为中老年，年龄偏大，2例患高血压、高心病，1例可疑冠心病，故可增加VTE发生。

肺癌患者常合并慢性阻塞性肺疾病(COPD)、支气管扩张、肺心病等慢性肺部疾病，长期慢性缺氧、毛细血管内皮细胞损伤、继发红细胞增多等使血液处于高凝状态，增加肺癌患者发生VTE机率。临床诊断VTE非常困难，且容易漏诊，如遇患者症状加重、进展快，难以用常规治疗方法缓解症状，需考虑PTE的可能。本组资料中，有1例患者有COPD，化疗过程中逐渐出现血栓。

石慧等[8]报道肺癌患者常合并糖尿病、高血压等代谢性疾病，均可导致血管内皮功能障碍，进而出现血小板粘附、聚集致血栓形成，且内皮功能障碍后使内皮素显著升高，血管收缩导致血流缓慢，促进血栓形成。本组资料中,2例合并高血压，1例合并糖尿病，1例合并糖耐量异常，有2例患者同时合并高血压、糖耐量异常，化疗过程中逐渐出现血栓。

高龄、静脉曲张、血栓性静脉炎、肥胖、血液病等也是VTE高危因素。本组资料中，患者年龄56～67岁，年龄偏大，故在PICC置管化疗过程中逐渐出现VTE。

2.3 PICC置管与化疗

谢灵敏等[9]报道PICC在置管和送管过程中，血管内皮损伤启动凝血系统发生生理性止血，局部淤血使导管周围形成血栓，最终引起置管静脉阻塞。血管内因导管的留置使血管腔变小，增加血管壁与导管的摩擦。管径越大，血栓的发生率越大。导管作为异物，刺激血管内膜发生反应性炎症，血管内皮进一步损伤。输注化疗药物后，由于不同程度的胃肠道反应、饮水减少致使血液粘滞，血栓形成风险增加。汪洋等[10]报道在B超直视下可明显看到化疗后的静脉内膜受损、静脉壁表面不光滑。陈泉芳等[11]报道肺癌患者的化疗方案多为联合用药，半衰期不一致，对血管内皮形成连续损伤，增加VTE风险。杨玲等[3]文献报道未化疗组比化疗组发生VTE率低2.2倍。Connoly G C等[12]报道肺癌患者在化疗后的第1个月内最容易发生VTE。

3 风险评估及预防

3.1 风险评估

目前国外学者对VTE风险评估工具的研究相对成熟，国内还处于起步状态。美国Joseph等设计的Caprini VTE风险评估模型，其风险因素全面、具体、可行性强，目前被广泛应用于临床。吴春丽等[13]报道Caprini风险评估模型已被最新《中国肿瘤相关静脉血栓栓塞症的预防与治疗专家指南》推荐应用在肿瘤患者VTE风险评估。马军等[14]报道，NCCN指南及Khorana评分中有报道各种癌症VTE危险评分和肿瘤患者风险评估模型。Pauda预测评分被我国专家建议[15]推荐用于内科住院患者静脉血栓栓塞症预防。多个研究将Wells评分与D-二聚体联合预测患者DVT、PE的发生，证明了Wells评分法在VTE疾病诊断策略上的重要性。李全磊[16]构建PICC置管前评估的临床实践指南。陈璐等[17]研制经外周中心静脉置管患者发生相关性上肢静脉血栓风险评估表，动态地评估PICC相关性上肢静脉血栓的形成风险。

3.2 预防

对于肺癌化疗患者PICC置管来说，无疑肺癌、化疗、PICC置管三重危险因素叠加，增加了VTE形成的风险，危险分层为高危，都需要预防VTE。门剑龙等[18]报道，抗凝治疗是预防VTE的主要内容。很多文献报道低分子肝素、普通肝素、阿司匹林等用于血栓的预防。低分子肝素(low molecular weight heparins，LMWH)近年来开辟了预防和治疗癌症患者血栓形成的新治疗途径和研究方向。Kakkar A[19]报道LMWH可以改变某些类型肿瘤发生发展的自然过程，若肿瘤处于早期阶段，LMWH治疗能延迟不同类型肿瘤的生长和转移。且LMWH抗凝效果显著、不需要实验室指标监测、安全性高。张英等[20]研究LMWH对深静脉置管的肿瘤患者继发血栓的预防作用结果显示LMWH组血栓形成率是2.1%，对照组血栓形成率是12.8%，组间比较差异明显。闻曲等[21]研究显示PICC留置期间同时使用常规静脉血栓预防方法和同步抗凝疗法(即皮下注射低分子肝素钠5000 U，1～2次/d，时间≤15d)，可显著改善血液高凝状态，从而预防VTE。

4 展望

肺癌、化疗、PICC置管均是VTE形成的高危因素，增加了患者形成VTE的风险，同步抗凝剂可预防和减少VTE的发生，值得医务人员关注、推荐、应用，但是同步抗凝剂的选择，抗凝剂的剂量、使用的频次、预防的疗程、预防的效果、预防的不良反应还有待进一步研究。

[1] 杨进,何凤莲,陆友金.Fascin蛋白在肺癌患者血清中的表达及临床意义[J].临床肺科杂志,2014(7):1298-1300.

[2] 史沛.紫杉醇联合卡铂方案治疗晚期非小细胞肺癌临床疗效观察[J].中国实用医药,2014(25):157-158.

[3] 杨玲,王颖,王赫,等.肺癌与血栓栓塞性疾病[J].中华临床医师杂志，2013，7(10)：4419-4422.

[4] 曹玲玲,段朝霞,张婷,等.恶性肿瘤与血栓形成研究进展[J].现代生物医学进展,2016(11):2187-2190.

[5] 李娟,罗以勤.血小板在恶性肿瘤中的作用[J].国际检验医学杂志,2013(20):2713-2716.

[6] MALGOR R D，BILFINGER T V，LABROPOULOS N.A Systematic review of pulmonary embolism in patients with lung cancer[J].Ann Thorac Surg，2012(94):311-316.

[7] 霍立顺.慢性心力衰竭与血栓栓塞的研究现状[J].华北煤炭医学院学报,2011(4):483-485.

[8] 石慧,钟光珍,王喆,等.伴抑郁情绪内科门诊患者的血管内皮功能[J].中国心理卫生杂志,2014(7):481-485.

[9] 谢灵敏,韩锋锋.肺癌与血栓栓塞关系的研究进展[J].中国呼吸与危重监护杂志,2013,12(4):430-432.

[10] 汪洋,孙英杰.肿瘤化疗患者中心静脉置管相关性血栓的原因及护理干预的研究进展[J].广东医学,2013(4):635-637.

[11] 陈泉芳,王威,邹小英,等.肺癌化疗患者合并静脉血栓栓塞症的危险因素及治疗分析[J].实用医学杂志,2014(6):891-894.

[12] CONNOLY G C，DALAL M，LIN J，etal.Incidence and predictors of venous thromboembolism (VTE) among ambulatory patients withlung cancer[J].Lung Cancer，2012(78):253-258.

[13] 吴春丽,林梅,鲍鹰,等.静脉血栓栓塞症个性化风险评估工具研究进展[J].护理研究,2016,(5):513-516.

[14] 马军,吴一龙,秦叔逵，等.中国肿瘤相关静脉血栓栓塞症预防与治疗专家指南(2015版)[J].中国实用内科杂志,2015(11):907-920.

[15] 内科住院患者静脉血栓栓塞症预防的中国专家建议写作组,中华医学会呼吸病学分会,中华医学会老年医学分会,等.内科住院患者静脉血栓栓塞症预防中国专家建议(2015)[J].中华老年医学杂志,2015,34(4):345-352.

[16] 李全磊.PICC置管前评估的临床实践指南构建[D].上海：复旦大学,2012.

[17] 陈璐,谢新芳,沈洪,等.经外周中心静脉置管患者发生相关性上肢静脉血栓风险评估表的研制[J].解放军护理杂志,2016(14):10-11.

[18] 门剑龙,赵文,刘丽.血栓性疾病的研究进展[J].天津医药,2009(4):326-329.

[19] KAKKAR A.Improving clinical outcomes for patients with cancer-associated thrombosis[J].Thromb Haemost,2008,100(3):367-368.

[20] 张英,李卉.低分子肝素对深静脉置管的肿瘤患者继发血栓的预防作用分析[J].健康之路,2016(8):114.

[21] 闻曲,成芳,鲍爱琴,等.血液高凝恶性肿瘤患者PICC同步抗凝效果探讨[J].护理学杂志,2010(19):7-9.