促炎症机制在动脉粥样硬化中的研究进展

梁洁玲，王洋洋，司艳辉，李海珠，陈立强

(广东省肇庆市第一人民医院，广东 肇庆 526060)

动脉粥样硬化是由于血液中LDL胆固醇水平增高导致大动脉和/或中等动脉内膜产生的炎症反应性疾病，尽管树突状细胞和淋巴细胞在正常的动脉外膜也存在，但是在人和动物模型的粥样硬化的动脉中的数量会大量增加，巨噬细胞、树突状细胞、泡沫细胞、淋巴细胞和其他炎症细胞在内膜动脉粥样斑块中亦会大量聚集。利用介入实验将动脉粥样硬化动物模型的部分巨噬细胞、大部分的树突状细胞和泡沫细胞进行提取，发现在不改变动物血液脂质水平的情况下动脉斑块的面积减少[1]。内膜斑块形成期内皮细胞含氮氧化物分泌减少并活性氧族和晚期糖基化终末产物的积累增多，从而导致活性氧族生成NADPH氧化酶与晚期糖基化终末产物受体的功能下降，而炎症黏附分子在动脉粥样硬化中也生成减少。本文根据近期免疫细胞、免疫黏附分子的促炎症机制在动脉粥样硬化中的研究进展进行综述。

1 免疫细胞与动脉粥样硬化

1.1 巨噬细胞

巨噬细胞是动脉粥样硬化形成的最初的炎症细胞，巨噬细胞促炎症细胞因子，参与脂质的沉积、脉管细胞的重塑和表达模式识别受体，包括清道夫受体和Toll样受体等，该类因子在形成动脉粥样硬化的固有免疫和适应性免疫中均发挥着重要作用。巨噬细胞不但可通过模式识别受体识别和吞噬微生物和微生物裂解成分，其亦可吞噬经修饰的LDL和泡沫细胞。巨噬细胞是强变形性细胞，其包括多种不同亚型[2]。M1和M2型巨噬细胞在炎症反应中发挥着不同的作用，而各型巨噬细胞在动脉硬化斑块中均存在。利用肺炎衣原体产生的脂多糖诱导巨噬细胞吞噬形成泡沫细胞的过程中，泡沫细胞依赖Toll样受体激发生成IL-18、IL-12、IL-15和促发Th1反应而进一步加速血管内膜炎症进展[3]。在动脉粥样硬化的初期巨噬细胞的自身凋亡可减慢粥样斑块的形成，而在末期巨噬细胞凋亡则会加重粥样硬化的炎症程度，而且巨噬细胞的凋亡信号可激发平滑肌细胞、内皮细胞和中性粒细胞的凋亡信号，导致斑块的进一步形成。LDL脂质的摄入和流出的动态平衡是巨噬细胞脂质积累和泡沫化关键影响因素，而ATP结合盒转运体A1(ABCA1)和G1(ABCG1)主要负责巨噬细胞的逆向转运，故ABCA1和ABCG1的功能缺陷或功能缺失都能导致巨噬细胞泡沫化的发生和加快动脉粥样硬化的形成[4]。

1.2 树突状细胞

树突状细胞在粥样硬化斑块中亦被发现，但其在正常的人或动物的动脉内膜中未被发现[5]。这类树突状细胞为CD1a+S-100+lag+CD31-CD83-CD86-型，其表型类似于郎格汉氏细胞；树突状细胞主要与T细胞共同在粥样硬化中发挥作用，在免疫系统中树突状细胞将抗原提成到T淋巴细胞，在高脂质代谢状态下免疫系统激发，通过树突状细胞和淋巴细胞的产生炎症反应，进一步诱导粥样斑块形成[6]。研究显示氧化性LDL可诱导树突状细胞成熟和活化，而氧化性磷脂能改变树突状细胞活性，通过阻碍依赖Toll样受体3和4激发引起的细胞因子CD40、CD80、CD83、和CD86的合成，而且还阻断 IL-12、TNF和淋巴细胞的激发能力。在单核细胞分化的末期阶段氧化性LDL可刺激成熟表型的树突状细胞分泌IL-12而不分泌IL-10，此反应有利于同源性或非同源性淋巴细胞的功能激活[7]。

1.3 淋巴细胞

促动脉硬化状态下可加速T细胞在主动脉聚集而产生炎症反应，该型T细胞主要是TCRαβ+CD4+淋巴细胞的活化类型，少部分表达CD8或者TCRγδ类型。氧化型脂蛋白和热休克蛋白特异性T细胞在动脉斑块也被发现，表明T细胞在斑块组织中大量活化并且克隆增殖，进一步加重炎症的进展，有研究也显示CD80、CD86和CD40CD154依赖性T淋巴细胞对氧化型LDL也产生炎症反应[8]。T淋巴细胞功能缺陷会降低血管平滑肌细胞的损伤，关闭热休克蛋白60对Th2细胞的激活，改变氧化型LDL对特异性T细胞亚型的活化，加强B1型淋巴细胞生成阻碍动脉斑块形成的抗体，从而抑制动脉粥样硬化的形成[9]。T细胞在动脉粥样硬化的作用不但是通过生成炎症细胞因子，而且还可调节B淋巴细胞功能和诱导抗体的生成[10]。

2 促炎症机制与动脉粥样硬化

促炎症机制在动脉粥样硬化形成过程中发挥着“双刃剑”的作用，其对动脉斑块的形成均能起到恶化或者抑制斑块的功能。两种抗炎症的细胞因子，IL-10和转化生长因子β可调节高胆固醇血症的小鼠模型动脉粥样硬化的形成[11]。通过实验对转化生长因子β的T细胞信号进行抑制，发现动脉粥样硬化程度明显恶化，斑块形成的速度也明显加快。这些研究结果显示，调节性T淋巴细胞的功能和数量的改变，都会对动脉粥样硬化的预防机制产生影响。通过输注CD4+CD25+细胞(包含辅助性T淋巴细胞)进入辅助性T淋巴细胞的机体，该细胞可有效防止动脉粥样硬化的发生和抑制斑块的形成。动脉粥样硬化的冠状动脉分离出来的T细胞可生成IL-17和IFN-γ，该类细胞与自身免疫性疾病的人或小鼠分离的组织细胞相类似，所以免疫系统中促炎症机制在动脉粥样硬化中发挥着重要作用。激活和抑制细胞信号通路可明显增强或抑制抗原提呈T细胞的活性，该类研究的最多是B7家族的蛋白激活因子、其表达于抗原提呈细胞并与T细胞CD28家族信号受体相结合[12]。B7家族的蛋白激活因子现可用于治疗自身免疫性疾病、移植排斥反应和肿瘤靶向治疗等。通过利用基因敲除技术对B7-1(CD80)和B7-2(CD86)基因进行敲除，其为CD28受体信号通路的共刺激因子，结果发现LDL受体基因敲除小鼠的动脉粥样硬化的损害增加；而敲除共抑制分子PD-L1 (CD274)和PD-L2(CD273)或其受体PD-1(CD269)可以增强动脉斑块形成和T细胞在LDL受体基因敲除小鼠的动脉浸润；敲除TNF-TNR超家族共刺激因子旁路，包括OX40 (CD134)和CD137L-CD137细胞因子，也能抑制小鼠动脉粥样硬化的发生。利用炎症的共刺激通路治疗人类疾病被证明此方法是可行的，例如利用CTLA-4抗原，一种B7-1和B7-2的细胞信号阻断药物可抑制自身免疫性疾病或器官移植患者的适应性T淋巴细胞免疫机制，从而减弱免疫系统对自身组织的伤害。通过抗体阻断CD28家族的共刺激因子CTLA-4后发现，其可以达到适应性T细胞的抗癌功能，而阻断PD1因子来治疗肿瘤或慢性病毒性感染的治疗方式亦进入临床研究中[13]。对T细胞抑制因子进行抑制作用会增加自身免疫性疾病的风险并加大动脉粥样硬化的程度，这种现象在LDL受体-/-小鼠模型进行阻断PD-1基因的试验中得到验证，而临床中利用共抑制因子的激动剂进行治疗的方法还需要进一步深入研究。

3 结语

动脉粥样硬化是由于机体脂质和胆固醇含量增加，打破机体的脂肪代谢平衡；过量的脂类被巨噬细胞吞噬并形成泡沫化，泡沫细胞会沉积在动脉血管从而形成动脉斑块，导致血管硬化而血压增高，严重者可导致冠心病和心肌梗死[14]。研究表明促炎症机制在动脉粥样硬化的发生和发展中发挥着重要作用，本文通过叙述免疫细胞及其促炎症机制在粥样硬化形成中的角色，为粥样硬化的治疗和研究提供新的思路，特别是在免疫细胞功能和细胞在促炎症机制的细胞信号通路的中，共刺激和共抑制因子所发挥的作用进行讲述，为对该类细胞因子针对性的治疗和药物开发提供有价值的素材。

[1] ELENA GALKINA1,KLAUS LEY.Immune and inflammatory mechanisms of atherosclerosis[J].Annu Rev Immunol,2009,27(9):165-197.

[2] PETER Libby,ANDREW H,LICHTMAN,GÖRAN K,Hansson.Immune Effector Mechanisms Implicated in Atherosclerosis:From Mice to Humans[J].Immunity,2013,27,38(6):1092-1104.

[3] DESHENG HU,SARAJO K MOHANTA,CHANGJUN YIN,etal.Artery tertiary lymphoid organs control aorta immunity and protect against atherosclerosis via vascular smooth muscle cell lymphotoxin β Receptors[J].Immunity,2015,16,42(6):1100-1115.

[4] YONG-JIAN GENG,LENA JONASSON.Linking immunity to atherosclerosis:implications for vascular pharmacology[J].Vascul Pharmacol,2012,56(1-2):29-33.

[5] NOAH ALBERTS-GRILL,TIMOTHY L DENNING,AMIR REZVAN,etal.The role of the vascular dendritic cell network in atherosclerosis[J].Am J Physiol Cell Physiol,2013,305(1):1-21.

[6] PETER LIBBY.History of Discovery:inflammation in Atherosclerosis[J].Arterioscler Thromb Vasc Biol,2012,32(9):2045-2051.

[7] JOHAN FROSTEG.Immunity,atherosclerosis and cardiovascular disease[J].BMC Med,2013,11(5):117.

[8] TAKAYUKI KIMURA,KEVIN TSE,ALESSANDRO SETTE,etal.Vaccination to Modulate Atherosclerosis[J].Autoimmunity,2015,48(3):152-160.

[9] JOSEPH L WITZTUM,ANDREW H LICHTMAN.The influence of innate and adaptive immune responses on atherosclerosis[J].Annu Rev Pathol,2014,9(8):73-102.

[10] PETER Libby,PAUL M Ridker,GÖRAN K Hansson,etal.Inflammation in Atherosclerosis:from pathophysiology to practice[J].J Am Coll Cardiol,2009,54(23):2129-2138.

[11] ANDREW H Lichtman,CHRISTOPH J Binder,SOTIRIOS Tsimikas,etal.Adaptive immunity in atherogenesis:new insights and therapeutic approaches[J].J Clin Invest,2013,123(1):27-36.

[12] RENÉR S Packarb,ANDREW H Lichtman,PETER Libby,etal.Innate and adaptive immunity in atherosclerosis[J].Semin Immunopathol,2009,31(1):5.

[13] MARIA Chiara Maiuri,GIANLUCA Grassia,ANDREW M Platt,etal.Macrophage autophagy in atherosclerosis[J].Mediators Inflamm,2013,11(9):584-615.

[14] CECILIA Grundtman,SIMONE B Kreutmayer,GIOVANNI Almanzar,etal.Heat shock protein 60 and immune inflammatory responses in atherosclerosis[J].Arterioscler Thromb Vasc Biol,2011,31(5):960-968.