抗中性粒细胞胞浆抗体相关性血管炎9例临床分析

黄 磊，谢向良，柯丽萍，余 敏，王 进，史恒星(安徽省马鞍山市人民医院风湿免疫科，安徽 马鞍山 243000)

·论 著·

抗中性粒细胞胞浆抗体相关性血管炎9例临床分析

黄 磊，谢向良，柯丽萍，余 敏，王 进，史恒星
(安徽省马鞍山市人民医院风湿免疫科，安徽 马鞍山 243000)

目的初步分析抗中性粒细胞胞浆抗体(anti-neutrophil cytoplasmic antibodies,ANCA)相关性血管炎的临床症状、相关实验室资料及后期转归。方法9例血管炎患者，结合实验室检查、影像学检查和病理检查进行确诊。 9例患者均使用激素治疗，加用环磷酰胺7例，加用羟氯喹4例，加用吗替麦考酚酯2例，使用甲泼尼龙联合丙种球蛋白冲击1例。结果9例患者均随访1年，因肺部感染死亡 1例，余8例患者激素、环磷酰胺、吗替麦考酚酯逐渐减量，病情平稳。结论长期不明原因发热消瘦患者，需检测ANCA免疫学指标，相关影像学指标有助于病因诊断，明确诊断ANCA相关性血管炎的患者，累及肺脏、肾脏的患者，需积极确定合理的治疗方案，这对于改善预后非常重要。

血管炎；抗体，抗核；文献复习

抗中性粒细胞胞浆抗体(anti-neutrophil cytoplasmic antibodies,ANCA)相关性血管炎在20世纪80年代时因认识不充分导致病例较少，90年代后期随着认识的深入和检测水平的改进，报告的病例数逐年增多。资料显示发病至ANCA检测平均时间为237.6 d，1个月内确诊仅占23.2%，11%确诊需要1年时间[1]。一般该病多以肺肾受累为主，而并发中小动脉病变者，肾功能较易恢复。现将我们收治的9例ANCA相关性血管炎的诊治体会报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 收集2013年1月1日—2014年12月31日我院收治的ANCA相关性血管炎患者9例，男性4例，女性5例，年龄41～84岁，平均(65.0±11.8)岁；从首发症状到确诊时间为2～5个月，平均(3.00±0.94)个月。既往有高血压病史2例，糖尿病病史2例，脑梗死1例，乙型肝炎病毒携带者1例，甲状腺功能亢进症病史1例，哮喘病史1例，心肌梗死支架植入术后1例。诊断标准：诊断均符合2012年美国Chapel-Hill系统性血管炎命名分类法，参照1990年美国风湿病学会制定的韦格纳肉芽肿(Wegener granulomatosis,WG)诊断标准，以及显微镜下多血管炎和嗜酸性肉芽肿性多血管炎的分类标准[2]。

1.2 临床表现 咳嗽7例，咳痰伴发热为急性起病，表现为中重度高热；因消瘦起病1例,急性心肌梗死起病1例。

1.3 实验室检查 ①尿常规：有蛋白尿4例，尿蛋白(++～+++)，有尿潜血5例(++～+++)，pH值无特殊。②肾功能：有肾功能损害4例，其中肌酐进行性上升2例。③免疫学指标：血红细胞沉降率、C反应蛋白(C-reaction protein，CRP)均升高9例；铁蛋白显著上升7例；抗核抗体(autoantibody to nuclear antigen,ANA)、抗可溶性抗原抗体(extractable nucler antigen, ENA)正常8例，其中1例ANA：1∶320，ENA:抗干燥综合征A抗体、抗干燥综合征B抗体(+)；9例中全部ANCA阳性，其中髓过氧化物酶(myeloperoxidase，MPO)阳性8例，蛋白酶3阳性1例。④感染性指标：9例患者结核抗体均阴性。

1.4 影像学检查 9例患者均行肺部高分辨率计算机体层X线摄影术(high-resolution computed tomography,HRCT)以及副鼻窦CT检查，其中副鼻窦CT提示鼻窦炎5例，余4例基本正常；肺部HRCT中出现不同程度的肺间质改变6例, 肺部HRCT提示多发结节1例,提示基本正常2例。

1.5 病理检查 9例患者中有2例行病理活组织检查。其中头部包块(左颈后头皮下包块)病理活组织检查1例：送检组织内可见纤维素坏死，坏死周围可见大量嗜酸性粒细胞、淋巴细胞浸润以及巨噬细胞和类上皮样细胞反应，局部区域中小肌性脉管可见嗜酸性粒细胞透壁性浸润；肾脏活组织检查病理1例：符合ANCA相关性血管炎肾损伤，符合Ⅲ型新月体性肾小球肾炎。

1.6 治疗方法 9例患者确诊后，均使用激素治疗，其中加用环磷酰胺7例，加用羟氯喹4例，加用吗替麦考酚酯2例，使用甲泼尼龙联合丙种球蛋白冲击1例；9例患者中全部使用2种以上药物联合应用。

2 结 果

9例患者均随访1年，因肺部感染死亡 1例。余8例患者激素、环磷酰胺、吗替麦考酚酯逐渐减量。调整药物，病情平稳。

3 讨 论

随着临床医师对结缔组织疾病认识的完善与提高，该类病在不明原因发热的比重逐年升高，占20%～26%，其中血管炎占全部不明原因发热病因的16.67%[3-4]。2012 年血管炎最新分类共识中,首次将抗中性粒细胞胞质抗体相关性血管炎(antineutrophil cytoplas-mic antibody-associated vasculitis,AAV)列为小血管炎的一类,主要包括显微镜下多血管炎、嗜酸细胞肉芽肿性多血管炎、肉芽肿性多血管炎[5]。

目前认为系统性血管炎的主要受损机制为：①形成病理性免疫复合物，沉积于血管壁上；②抗内皮细胞抗体介导的血管损伤；③与抗溶酶抗体相关的血管损伤；④病理性细胞免疫反应和肉芽肿所致的血管损伤；⑤炎症因子直接介导血管损伤或功能变化；⑥肿瘤细胞介导的血管损伤。根据ANCA相关性血管炎的基础致病理论，ANCA刺激中性粒细胞介导活性氧释放、失控性炎症反应是ANCA相关性血管炎的重要发病机制，血清CRP可增强ANCA的刺激作用，并增加了中性粒细胞膜上ANCA相关性血管炎靶抗原蛋白酶3的表达，认为是血清CRP参与ANCA相关性血管炎发病的基础研究证据。CRP在一定程度上可反映病情严重程度。马俊帅等[6]研究证实，ANCA相关性血管炎患者较正常者白细胞介素17和白细胞介素23显著升高，差异有统计学意义，表明上述2种因子参与到ANCA相关性血管炎的疾病发展进程中。

本研究结果显示，ANCA相关性血管炎患者CRP均升高，且升高幅度越大者病情越重，肾损伤及肺受累明显；血红细胞沉降率、铁蛋白指标均表现出升高，可能亦与ANCA相关性血管炎活动有关。ANCA相关性血管炎临床表现复杂多样，有急性起病，也可渐进性进展；可表现为呼吸系统症状如咳嗽、胸闷、胸痛等；也可表现为全身一些常见非特异性表现如发热、关节肌肉疼痛等；可伴有肾脏病变如出现血尿、蛋白尿等；还可出现心脏等多器官受累。

文献指出，我国AAV患者中56.8%有发热表现，其中MPO-AAV发热症状的发生率为50.8%[7]。除遗传作为内因外，多种外部因素(病毒感染、微生物、药物)也起着非常重要的作用。Ghosh 等[8]研究显示，在多种感染疾病的患者中，结核感染主要为MPO-ANCA阳性，且高达32%。赵明辉教授团队首次对我国丙硫氧嘧啶诱导的 ANCA相关性血管炎进行研究，发现丙硫氧嘧啶是我国诱导AAV的最常见药物,相对于典型AAV, 丙硫氧嘧啶能够使诱导 AAV 的病情相对较轻,预后则相对更好[9]。本研究9例患者MPO阳性8例(88.9%)，蛋白酶3阳性1例(11.1%)；首发症状为发热伴有咳嗽咳痰7例(77.7%)，纳差、消瘦1例(11.1%)，心肌梗死1例(11.1%)，进一步证明该病症状的多样性。本研究中肉芽肿性多血管炎1例，嗜酸性肉芽肿性血管炎 1例，显微镜下多血管炎7例。与我国 AAV 的分布特点相近。

2002年，Pankhurst等[10]通过相关MPO基因，使实验大鼠3 d内就可以产生抗MPO，并可出现节段性坏死性肾小球肾炎以及肺出血性改变，成为导致该病的体外一个强有力证据，目前认为ANCA的致病过程，是由ANCA激活表达ANCA靶抗原中的中性粒细胞及单核细胞，经由细胞信号传导而导致节段性、坏死性炎症。

血管炎受累常见部位之一为肺脏，其影像学表现尚无特异性，但常重于临床表现，好发于中下叶，双侧受累多见，上肺病变并不能除外此病，呈不规则点状条索状致密影、斑片状以及散在多个结节影，亦出现大片实变影以及磨玻璃样改变，晚期出现网格状、蜂窝状改变，部分伴有胸腔积液。AASV累及肺脏时常表现为肺间质性改变，韩肖晓等[11]研究肺脏受累组占总发病人数的46.27%，其肺部受累中共有约65.59%患者以间质性肺病为主。肉芽肿性多血管炎可见单发或多发结节影，常有空洞，但团块是其最常见的影像学特点，部分有毛刺，边缘不整，应与肺结核、肺部恶性肿瘤相鉴别[12]。显微镜下多血管炎多见肺泡炎性渗出，影像学多为片状、弥漫性磨玻璃影，双肺受累多，肺间质纤维化为主。文献指出，显微镜下多血管炎早期可无明显临床症状，但患者血红蛋白减少且出现不可解释的两侧肺炎渗出性改变时，应警惕此病[13]。结合本研究中肺部多发结节1例(11.11%)，可能与该疾病多为老年患者、基本都存在肺部基础疾病有关。对于累及肺脏的患者，尽早给予激素联合免疫抑制剂治疗。

肾脏损害也是ANCA相关性血管炎的主要受累器官[14]，引起继发性肾损害的常见病因，不及时有效治疗容易造成终末期肾病直至透析。2010年Berden等[15]根据ANCA相关性肾小球肾炎病理常见表现首次提出了相关肾小球肾炎病理分型，即局灶型、混合型、硬化型、新月体型，并提出分型与预后相关。杨丽莉等[16]研究肾脏损害2年存活率在局灶型、硬化型、新月体型、混合型患者中分别为90%、38%、57%、50%。国外报道一般患者蛋白尿<10%，肾病综合征范畴的蛋白尿很少出现，但国内较国外出现大量蛋白尿、呈肾病综合征表现的患者比例明显增高[17]。此病早期常表现为少尿、无尿、肾功能进行性恶化，且多为急进性肾炎，少数患者肾功能可呈缓慢性减退，极少患者肾功能可维持正常。我国目前从汤海莲等[18]的统计来看，以显微镜下多血管炎为主，并且呈现大量尿蛋白及肾病综合征的比例高于西方。本研究9例患者中有蛋白尿4例、尿潜血5例；有肾功能损害4例，其中出现肌酐进行性上升2例；9例患者行肾穿刺活组织检查1例，病理结果为Ⅲ型新月体性肾小球肾炎。而作为肾损害的患者，激素与免疫抑制剂均是常见的治疗药物，国内报道较多。

对于AAV患者探索使用了多种新的治疗方案，如甲氨蝶呤、来氟米特、硫唑嘌呤、肿瘤坏死因子单抗等。20世纪70年代Fauci等[19]首次报道激素联合环磷酰胺治疗该病后，目前被视为该病首选治疗，但患者长期使用烷化剂可能带来严重的并发症，维持阶段，患者复发率较高及耐受性较差，且患者同时会出现严重多重感染、活动性结核、活动性肝炎等，使效果减弱，故不能继续使用。近年来，不少研究报道吗替麦考酚酯对AAV治疗效果好且不良反应较小[20]。血浆置换在重症ANCA相关性血管炎的临床疗效研究上成为国内外的热点。研究显示，在环磷酰胺和激素联合应用于有严重肾损害的重症ANCA相关性血管炎患者时辅助以血浆置换，能够较单纯应用环磷酰胺和激素有更佳的诱导缓解效果，从而维持患者较好的肾功能[21]。肾脏损害是严重影响预后的因素。伴有严重肾损害的患者5年病死率达到25%，对于初始治疗无需肾脏替代的患者5年存活率仅为70%。此研究比较了激素联合环磷酰胺与单用激素2种治疗方法对AAV合并肾脏损害的临床疗效，结果显示1周内2组方案在控制病情活动、减轻肾脏损害等方面无差别，但时间长达1个月后联合治疗组在肾功能、CRP、尿蛋白指标的改善情况均较单纯激素治疗组明显[22]。何梅等[23]研究静脉冲击用环磷酰胺治疗ANCA相关性血管炎与连续口服相比诱导缓解效果相似，白细胞减少的发生率较低，但复发率较高。

本研究7例患者为激素联合环磷酰胺诱导，缓解占77.7%，且环磷酰胺均为静脉使用，无口服环磷酰胺，在随访后期有2例出现白细胞减少，改为吗替麦考酚酯，其他患者均未出现白细胞减少。对重症患者采用激素冲击和(或)联合丙种球蛋白冲击，同时根据个体差异、用药敏感性，对激素和羟氯喹等用量以及使用时间进行微调，经免疫抑制治疗后，大多数患者病情得到缓解，表现为体温正常、症状改善、实验室指标下降、肾功能好转。但对于治疗时机较晚者，肾功能难恢复。

总之，AAV表现多样，如Churg-Stmuss综合征可表现急性心肌梗死为首发，而肉芽肿性多血管炎患者多表现为典型的肺肾综合征等，在临床工作中需引起重视。应尽早进行ANCA检查及诊断，通过早期诊断、积极治疗改善预后。

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(本文编辑：许卓文)

2016-09-26；

2016-10-24

黄磊(1984-)，男，安徽马鞍山人，安徽省马鞍山市人民医院住院医师，医学硕士，从事风湿免疫科疾病诊治研究。

R543

B

1007-3205(2017)04-0482-04

10.3969/j.issn.1007-3205.2017.04.028