氯米芬和来曲唑在多囊卵巢综合征促排卵治疗中的效果比较

凌晨 王勇 张逢春 孙袁 孙良艳

氯米芬和来曲唑在多囊卵巢综合征促排卵治疗中的效果比较

凌晨 王勇 张逢春 孙袁 孙良艳

目的 随机双盲对照研究克罗米芬、来曲唑在多囊卵巢综合征排卵障碍患者中的促排卵疗效。方法 选取有生育要求的多囊卵巢综合征患者60例作为研究对象，随机双盲分为两组，分别自月经第5天开始口服来曲唑或克罗米芬。监测排卵状况并记录，根据排卵情况调整下一周期用药。分别促排卵治疗3个周期后，比较两组的促排卵疗效、妊娠率及活产率、流产率，多胎妊娠率，OHSS发生率。结果 来曲唑组的子宫内膜厚度、总妊娠率均高于氯米芬组；来曲唑5 mg组的妊娠率、足月分娩率均高于其它组（P＜0．05）。结论 来曲唑具有与氯米芬相同的排卵率，但是妊娠率明显提高，尤其是来曲唑5 mg组，在今后的促排卵药物选择上，也许可以作为一线药物选择。

来曲唑；克罗米芬；多囊卵巢综合征

女性排卵障碍约占不孕症因素的30%，多囊卵巢综合征是常见原因，在育龄妇女人群中发病率为6%～10%，占无排卵性不孕症的75%。对于有生育要求的女性来说，促排卵治疗是一项重要的治疗措施。

目前对于氯米芬（克罗米芬）及来曲唑的研究活跃，但结论不一，有研究认为氯米芬促排卵效果优于来曲唑，也有研究是相反结论[1-2]，有专家提出可作为一线促排卵药物[3]，故本试验拟随机双盲对照研究克罗米芬、来曲唑在多囊卵巢综合征排卵障碍患者中的促排卵疗效。

1 资料与方法

1.1 研究对象

门诊有生育要求的多囊卵巢综合征、排卵障碍患者，且自愿参加者。

1.2 纳入标准

选取2013年10月-2014年10月于我院诊治的有生育要求的多囊卵巢综合征患者60例作为研究对象，随机双盲分为A组与B组，每组各30例。两组患者在年龄、体重指数、初潮年龄、性激素、胰岛素、血糖、血脂、多毛评分、痤疮评分、黒棘皮征、腰臀围比值等对比，差异均不具有统计学意义（P＞0.05），具有可比性,见表1。若有高雄激素血症需治疗至血清总睾酮恢复正常范围若血清总睾酮高于正常者需治疗至降到正常范围内；有生育要求，均签署知情同意书。

表1 两组一般情况对比

表1 两组一般情况对比

氯米芬组 来曲唑组例数年龄（岁）体重指数腰围（cm）臀围（cm）多毛评分痤疮评分黒棘皮征初潮（岁）血清总睾酮（μg/L）LH/FSH胰岛素（μIU/ml）30 27．94±2．585 24．429±4．93 81．76±11．16 94．94±10．40 1．06±1．48 0．59±0．94 0．06±0．24 12．94±1．19 0．634±0．21 1．845±1．00 16．446±10．64 30 26．00±2．675 22．900±3．08 78．10±6．84 93．85±6．16 1．85±1．28 0．90±0．91 0．15±0．37 12．90±1．21 0．566±0．19 1．918±1．09 13．604±7．82

1.3 排除标准

1.3.1 存在其他影响妊娠的因素 有输卵管问题如输卵管积水、阻塞、狭窄；发现子宫附件异常如子宫畸形/子宫偏大或偏小/卵巢囊肿等；丈夫存在男方不孕因素如精液异常或性功能异常。

1.3.2 存在其他未经治疗的内分泌疾病 卵巢功能衰退（FSH≥40 IU/L）；年龄＞35岁。

1.4 方法

1.4.1 记录所有患者一般情况、月经史及婚育史。并于月经期检查性激素、甲状腺功能、皮质醇、胰岛素、血脂、空腹血糖；进行B超、子宫输卵管造影检查；同时其配偶进行精液检查。

1.4.2 所有符合多囊卵巢综合征诊断标准并有生育要求的患者均口服达英-35 3个周期，如存在胰岛素抵抗患者同时口服二甲双胍片。如治疗前存在高雄激素血症的患者治疗至少3个周期后复查血清雄激素降至正常。

1.4.3 根据入组的顺序，把符合标准的患者60例随机双盲分成两组：A组：来曲唑；B组：氯米芬。

1.4.4 用药方法 A组：月经第5天给予来曲唑每日2.5 mg，连用5天； B组：月经5天给予氯米芬每日50 mg，连用5天。来曲唑、氯米芬的用量根据有无排卵逐渐加量，每次增加1片，最多3片。同时B超或LH试纸检查排卵，当B超提示有卵泡直径＞18 cm、子宫内膜厚度≥8 mm时，肌注HCG 10 000 IU，或LH试纸显示有排卵反应，于当晚同房。

1.5 统计学方法

采用SPSS 18.0软件对数据进行分析处理，计量资料以（均数±标准差）表示，采用t检验；计数资料以率表示，采用χ2检验，以P＜0.05表示差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 两组排卵率、妊娠率及妊娠结局对比

两组患者排卵率对比，差异不具有统计学意义（P＞0.05）；但总妊娠率有明显差异（包括自然流产、异位妊娠、早产及足月分娩），来曲唑组的平均子宫内膜厚度厚于氯米芬组，总妊娠率高于氯米芬组（P＜0.05）。详见表2。

表2 两组排卵率、妊娠率、子宫内膜厚度及妊娠结局对比

2.2 不同药物剂量间对比

氯米芬150 mg组的排卵率低于其它剂量组，其它各组间对比，差异不具有统计学意义（P＞0.05）；来曲唑5 mg组的妊娠率及足月妊娠分娩率均高于其它剂量组，其它各组间对比，差异不具有统计学意义（P＜0.05）；各组的流产率、异位妊娠率及多胎妊娠率对比，差异不具有统计学意义（P＞0.05）。来曲唑7.5 mg组仅2例，1例妊娠后自然流产，因例数太少，不具备可比性。详见表3。

表3 不同药物剂量组间的排卵率、妊娠率及妊娠结局对比（%）

3 讨论

氯米芬是目前临床上多囊卵巢综合征不孕症患者最常用的促排卵药物，但累积使用6周期妊娠率35%～40%，并有部分妇女存在抵抗[4]，同时，由于氯米芬有较强的抗雌激素作用，常常存在子宫内膜较薄等不足[5]，不利于受孕，流产率也较高[6]。来曲唑是第3代芳香化酶抑制剂，2000年开始报道用于治疗克罗米芬促排卵治疗失败的病例[7]，目前认为该药可以通过中枢及外周作用机制来达到促排卵目的。该药可以抑制芳香化酶的活性，干预雌激素合成，阻碍雄激素向雌激素的转化，降低机体内雌激素水平，在中枢，解除卵泡早期雌激素对下丘脑/垂体的负反馈作用，促使卵泡的发育和排卵，且不与雌激素受体结合，不减少体内雌激素的受体，近年研究显示来曲唑对子宫内膜、宫颈黏液影响小，对胎儿无明显致畸作用[8-9]。在外周，卵巢内雄激素水平暂时增高，可以促进卵泡FSH受体的表达，是卵泡对其受体的敏感性增强，促进早期卵泡的发育，促进胰岛素样生长因子的分泌，该因子与FSH产生协同作用，促进卵泡生长发育。

本试验采用随机双盲对照研究，避免了使用不同药物对患者精神因素的影响，可以更好的对比药物效果，两种促排卵药物分别使用3个周期，如妊娠则停止，总的促排卵周期约153个周期，数据表明两组总的排卵率对比，差异无统计学意义（P＞0.05）。但在不同药物剂量组间排卵率有明显差异，氯米芬150 mg组排卵率均低于其它剂量组，实验设计是根据排卵反应逐渐加大药物剂量，说明如果存在抵抗，加大剂量并不是好的解决方法。虽然排卵率无明显差异，但是总的妊娠率有明显差异，来曲唑组高于氯米芬组，尤其是来曲唑5 mg组，这组最终的足月分娩人数也高于其它组。两组的异位妊娠及多胎妊娠因为发生例数太少，仅1例双胎妊娠，无可比性，但也能说明两种药物多卵泡发育及多胎妊娠率均极低，同时没有一例发生卵巢过度刺激综合征，安全性好，副作用小，对患者伤害小，不会造成经济上的负担。总的妊娠率20%～30%，可能与只观察了3个周期有关，如果延长至6个周期，应该妊娠率会有增长。值得提到的是，两组均有部分患者在停药的3个周期之内自然妊娠并足月分娩，说明经过药物改善后，自然排卵率也明显增长。

综上所述，来曲唑具有与氯米芬相同的排卵率，但是妊娠率明显提高，足月妊娠几率也明显提高，在今后的促排卵药物选择上，来曲唑可能不仅仅只是作为氯米芬抵抗的二线药物，也许应该作为一线药物选择。

[1] 张敖． 枸橼酸氯米芬胶囊与来曲唑在多囊卵巢综合症患者促排卵治疗中的对比研究[J]． 实用药物与临床，2012，15（12）：851-852．

[2] 王国萍，吴瑞芳，汤慧茹． 氯米芬和来曲唑在多囊卵巢综合症不孕患者微刺激促排卵中的应用比较[J]． 实用妇产科杂志，2014，30（10）：746-749．

[3] 刘岚，朱昊平． 氯米芬与来曲唑在多囊卵巢综合症不孕症患者中促排卵作用比较[J]． 临床军医杂志，2016，44（4）：343-346．

[4] 王磊，徐艳，马兆文，等． 氯米芬治疗失败的多囊卵巢综合征经来曲唑及人绝经期促性腺激素促排卵疗效观察[J]． 中国实用妇科与产科杂志，2013，29（11）：891-893．

[5] 王妙英，焦鹏增，樊桂玲． 来曲唑治疗克罗米酚反应不良患者的临床观察[J]． 中国妇幼保健，2009，24（8）：1094-1096．

[6] Franks S， Adams J， Mason H，et al． Ovulatory disorders in women with polycystic ovary syndrome[J]． Clin Obstet Gynecol，1985，12 （3）：605-632．

[7] Mitwally M，Casper R． The aromatase inhibitor, letrozole: promising alternative for clomiphene citrate for induction of ovulation[J]． Fertil Steril，2000，74（3）：535．

[8] 林春莲． 来曲唑促排卵的研究进展[J]． 中国现代药物应用，2012，6（16）：129-130．

[9] Wallace KL，Johnson V，Sopelak V，et al． Clomiphene citrate versus letrozole：molecular analysis of the endometrium in women with polycystic ovary syndrome[J]． Fertil Steril，2011，96（4）：1051-1056．

To Compare the Effcacy of Clomiphene (CC) and Letrozole (LE) on Ovulation Induction in Infertile of Polycystic Ovary Syndrome (PCOS)

LING Chen WANG Yong ZHANG Fengchun SUN Yuan SUN Liangyan Gynaecology Department, Guiyang Maternity and Child Health Hospital, Guiyang Guizhou 550003, China

Objective To compare the effcacy of clomiphene (CC) and letrozole (LE) on ovulation induction in infertile of polycystic ovary syndrome(PCOS)with randomized double-blind. Methods 60 cases of PCOS received either clomiphene were selected as the study object. According to a randomized double-blind, they were divided into two groups respectively, from the fifth day of menstruation oral letrozole or clomiphene. Compared two groups of rate of pregnancy, abortion rate, multiple pregancy rate, ovarian hyperstimulation syndrome rate. Results To the endometrial thickness, letrozole group the total pregnancy rate were higher than that in the clomiphene group; The pregnancy rate and term delivery rate of letrozole 5 mg group were higher than those of other groups (P ＜ 0.05). Conclusion Two groups have the same ovulation rate, but the general pregnancy rate of letrozole group, particularly the letrozole 5 mg group, which was obviously higher than the CC group. It is highly possible that LE can be a preferred drug for stimulate ovulation treatment in the future.

letrozole; clomiphene; polycystic ovary syndrome

R711．75

A

1674-9316（2017）02-0098-03

10．3969/j．issn．1674-9316．2017．02．063

2013年贵阳市科技局项目筑科合同（[2013103]12号）

贵阳市妇幼保健院妇科，贵州 贵阳 550003

凌晨，E-mail：495020894@qq．com