冠心病患者冠状动脉病变程度与血清胱抑素C及内皮功能相关性分析

何姗姗，王晓燕，赵英帅，史威力，张军建，王留义

(1.郑州大学人民医院心血管内科，郑州 450000；2.河南省人民医院全科医学科，郑州 450000)

冠心病患者冠状动脉病变程度与血清胱抑素C及内皮功能相关性分析

何姗姗1，王晓燕1，赵英帅1，史威力1，张军建1，王留义2△

(1.郑州大学人民医院心血管内科，郑州 450000；2.河南省人民医院全科医学科，郑州 450000)

目的 探讨冠心病(CHD)患者冠脉病变程度与血清胱抑素C(CysC)及血管内皮功能(RHI)的相关性。方法 选取318例接受冠状动脉造影的患者为研究对象，分为对照组(65例)与CHD组，根据冠脉病变支数将CHD组分单支病变组(77例)、双支病变组(70例)、多支病变组(106例)；根据冠脉病变Gensini评分将CHD组分为低分组(67例)、中分组(107例)、高分组(79例)；通过外周动脉张力测定(PAT)技术评价血管内皮功能，计算血管反应性充血指数(RHI)；用免疫增强比浊法测定CysC水平。结果 随病变支数增加,血清CysC水平增加，RHI水平减少，组间比较差异有统计学意义(P<0.05)，RHI在双支病变与多支病变组差异无统计学意义(P>0.05)；血清CysC随冠脉Gensini积分增大而增加(P<0.05)，组间比较差异均有统计学意义(P<0.05)；血管RHI值随冠脉Gensini积分增大而减小(P<0.05)；且CHD患者CysC与冠脉Gensini积分程度呈正相关(r=0.375，P<0.01)；RHI与冠脉Gensini积分程度负相关(r=-0.587，P<0.01)；血清CysC与RHI负相关(r=-0.350，P<0.01)。结论 血管内皮功能障碍、血清CysC的增高与冠脉病变程度相关,且CysC与血管RHI呈负相关，血清CysC增高可能是CHD患者血管内皮功能受损的预测指标。

冠心病；冠状动脉疾病；西司他汀类；内皮，血管；内皮功能；血管反应性充血指数；胱抑素C

冠状动脉动脉粥样硬化性心脏病(coronary heart disease，CHD)又称冠心病，是危害生命健康最严重的疾病之一，其病变程度影响患者预后。临床可通过冠状动脉(简称冠脉)CT、冠脉造影等方法评估患者冠脉病变严重程度，但患者仍希望有更经济、简单、可靠的检测指标来预评估冠脉病变程度。血清胱抑素C(Cys C)是半胱氨酸蛋白酶抑制剂中的一员，可能通过炎症、抑制酶原等机制参与动脉粥样硬化的病理生理发展进程，促进CHD发生与进展[1-2]。血管内皮功能障碍(ED)是CHD的始动因素[3]，也是动脉硬化向严重心血管终点事件进展的重要因素，目前有多种方法检测ED，其中，用反应性充血指数(reactive hyperemia index,RHI)作为诊断ED的外周动脉张力测定(peripheral arterial tension,PAT)技术因能较好地反映血管内皮功能并预测心血管事件的风险而在美国及欧洲国家广泛应用[4]。因此本研究通过PAT测定技术检测患者RHI与Cys C及冠脉Gensini评分的相关性，以试图了解血清Cys C水平及RHI是否与CHD患者病变程度相关，以及血清Cys C是否与血管ED相关，并探讨Cys C及RHI在评估CHD患者病变程度中的应用价值。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2014年2月至2015年10月河南省人民医院心内科疑为CHD并行冠脉造影检查的患者共318例；纳入标准：(1)年龄40～75岁，性别不限；(2)拟诊为CHD并行冠脉造影检查的患者。排除标准：(1)患有严重感染、肿瘤、全身免疫性疾病、严重肝肾疾病，其中AST或ALT≥2倍正常值者，肾小球滤过率(eGFR)>120 mL/min或小于90 mL/min者；血清肌酐值(Scr)≥132.6 μmol/L；(2)难治性高血压；(3)频发心律失常及严重心功能不全者；(4)2个月内服用叶酸、维生素B6、维生素B12及肾上腺皮质激素等患者；(5)患有严重精神疾病及心理障碍者。入选该研究的患者均符合人体试验伦理学标准，均与患者签订知情同意书。

1.2 方法

1.2.1 分组 CHD诊断标准：冠脉造影均符合至少1支冠脉狭窄大于或等于50%。CHD组253例，对照组(冠脉造影阴性者)65列。CHD患者中冠脉单支病变组77例，双支病变组70例，多支病变组106例。根据Gensini积分系统评分[5]，采用3分位数法将CHD患者分为高分组79例(Gensini积分大于82分),中分组107例(Gensini积分32～<82分),低分组67例(Gensini积分小于32分)。

1.2.2 检验指标及方法 所有患者入院后均收集其病史资料，包括年龄、性别、身高、体质量、血压、吸烟史、既往史、BMI。于清晨空腹静脉采血，在河南省人民医院检验科检测血脂、同型半胱氨酸(Hcy)、尿酸、超敏C反应蛋白(Hs-CRP)、糖化血红蛋白(HbA1C)等指标，其中Cys C用免疫增强比浊法检测，通过医院购置的西门子ADVIA2400全自动生化分析仪(Siemens Healthcare Diagnostics Inc，日本)及Cys C试剂盒(宁波美康生物科技股份有限公司)检测分析。

1.2.3 PAT仪器检测内皮功能 患者入院72 h内用EndoPAT-2000无创血管内皮功能检测仪对其内皮功能进行检测。晨起空腹、停止静脉用血管活性药物12 h以上，嘱患者平卧休息至少30 min，双臂放松平放与心脏同齐，将充气袖带佩戴在左侧上臂，再将2个生物传感器分别戴在双手食指上，打开Endo-PAT软件，探针指套将通过管道自动充气，使其均匀地包裹食指指端，此时软件记录通过探针内传感器的动脉血流信号，待指端血流信号稳定后，开始测定的血管内皮细胞功能，大约需要15 min；记录3次：记录5 min指端血管床血流作为基线信号，然后快速充气袖带使压力维持大于200 mm Hg，此时一侧指端血流信号消失，记录5 min后快速将袖带放气使压力为0 mm Hg，待指端血流信号恢复后再记录5 min，测试结束。利用仪器专用软件计算RHI，RHI≥1.67为正常，RHI越小，表示ED越重[6]。

1.2.4 冠脉造影 造影结果由固定专业医师分析，根据美国心脏病协会规定的冠脉血管图像记分分段评价标准,按Gensini评分对冠脉粥样硬化病变程度进行评定：每支血管狭窄100%闭塞记32分，99%记16分，90%记8分，75%记4分，50%记2分，25%记1分；不同节段冠脉评分系数：右冠近、中、远段及后降支、左室后支各记1.0分，第1、2对角支记1.0分，前降支近段记2.5分，中段记1.5分，远段记1.0分，左主干记5.0分。将各段系数乘以与之相对应的狭窄程度的记分，再将各狭窄段总积分相加，最终得到患者的冠脉狭窄程度，冠脉Gensini积分越高，病变越重[7]。

2 结 果

2.1 不同血管病变组间一般临床资料及RHI、CysC、Gensini积分的对比 4组不同冠脉病变的患者组间两两比较年龄、高血压史、糖尿病史、收缩压、舒张压、BMI、胆固醇(TC)、三酰甘油(TG)、高密度脂蛋白(HDL)、低密度脂蛋白(LDL)、尿酸、肌酐(Scr)、尿素氮(BUN)、Hs-CRP均差异无统计学意义(P>0.05)；对照组与CHD组性别差异有统计学意义(P<0.05)；对照组的吸烟史、HbA1C与双支及多支病变组均差异有统计学意义(P<0.05)，见表1。4组间CysC、RHI指标两两比较均差异有统计学意义(P<0.05)，多支病变组与双支病变组间差异无统计学意义(P>0.05)；4组Gensini积分两两相比较均差异有统计学意义(P<0.05)，见表1。

表1 4组间一般临床资料的比较

续表1 4组间一般临床资料的比较

a:P<0.05，与对照组比较；b：P<0.05，与单支病变组比较；c:P<0.05，与双支病变组比较。

表2 CHD患者不同冠脉Gensini积分组Cys C和HCY比较

a:P<0.05，与对照组比较；b：P<0.05，与低分组比较；c:P<0.05，与中分组比较。

2.2CHD患者不同冠脉Gensini积分组间CysC水平和RHI值分析CHD患者不同冠脉Gensini积分组与对照组一般临床资料经方差分析或χ2检验，对照组的性别与冠脉病变组均差异有统计学意义(P<0.05)；对照组的吸烟史、HbA1C与冠脉Gensini积分中分组及高分组均差异有统计学意义(P<0.05)；血清CysC水平和血管RHI值4组间比较差异有统计学意义(P<0.05)，病变冠脉Gensini积分越高,CysC浓度越高，而RHI值越小，见表2。

2.3CHD患者冠脉Gensini积分与一般临床资料的相关性比较 将CHD患者冠脉Gensini积分与一般临床资料行Spearman或Pearson相关分析，发现冠脉Gensini积分与年龄、吸烟史、BMI、收缩压呈正相关(P<0.05)；HDL与Gensini积分呈负相关(P<0.05),其他临床资料与Gensini积分无相关性(P>0.05)，见表3。

表3 CHD患者冠脉Gensini积分与一般指标的相关性

续表3 CHD患者冠脉Gensini积分与一般指标的相关性

图1 冠脉Gensini积分与血清Cys C的直线相关性

2.4CHD患者冠脉Gensini积分与CysC及RHI的相关性比较 绘制散点图，观察冠脉Gensini积分与血CysC水平间呈正相关(P<0.01)；冠脉Gensini积分与RHI值间呈负相关。在校正年龄、血压、血糖、血脂等因素后，CysC水平与冠脉Gensini积分仍呈正相关性(r=0.375，P<0.01)，RHI值与冠脉Gensini积分仍呈负相关(r=-0.587，P<0.01)，见图1、2。

图2 冠脉Gensini积分与血管RHI值的直线相关性

2.5CHD患者血清CysC与血管RHI相关性比较 散点图提示血清CysC与血管RHI之间呈负相关；在校正年龄、血压、血糖、血脂等因素后，CHD患者血清CysC与血管RHI仍呈负相关(r=-0.350，P<0.01),见图3。

图3 血清Cys C与血管RHI的直线相关关系

3 讨 论

血管内皮细胞(VEC)是覆盖在血管内腔表面的连续单层扁平细胞，可维持血管结构,调节血管紧张度，分泌血管活性物质,具有抗凝、抗血小板、防止炎症细胞向血管壁黏附聚集的作用[8]，VEC功能紊乱在高血压、动脉粥样硬化等心血管疾病的发生、发展中具有重要作用,近几年研究发现ED对CHD不良事件的预测价值显著优于相关的传统危险因素[9]。目前血管ED的检测方法大多是有创的，在无创内皮功能检测方面，超声导的内皮依赖性血管舒张功能(brachialarteryflow-mediateddilationfunction,FMD)技术不能避免外界及心理等干扰导致的管径变化，检测可靠度低、时间长。而本次研究采用Endo-PAT2000仪器的PAT测定技术，通过检测指端血管床终末血管舒张和血流变化的效应定量计算RHI，对血流变化敏感性高，以自身为对照，排除心理及环境等因素引起血管变化的干扰，操作便捷，自动化分析、生成、打印检测报告,便于临床的大规模应用；且Endo-PAT诊断系统于2004年通过美国FDA认证，是唯一获得该认证的无创血管内皮功能诊断系统[10]。有研究表明RHI下降与冠心病患者内皮功能障碍程度密切相关，且RHI与纤维斑块面积及负荷明显负相关[6]；Matsuzawa等[11]发现CHD患者的RHI值较非CHD患者低，且在CHD患者中，严重血管病变的患者RHI值明显低于轻度血管病变的CHD者，与本次研究中RHI随冠脉病变支数的增加或冠脉Gensini积分的增加而减小结论相似，且本研究还发现冠脉Gensini积分与RHI值间有明显负相关关系，表明RHI值可预测冠脉病变程度，对ED的早期检测，并加以干预，可以避免冠脉病变加重，以减少心血管不良事件的发生。

胱抑素C为半胱氨酸蛋白酶抑制剂，是反映肾小球滤过率的理想标志物。近年来CysC与许多疾病的关系越来越受到重视，CysC通过调节动脉血管壁蛋白溶解与抗蛋白溶解，从而参与血管壁基质重构，此外及其降解产物影响中性粒细胞的迁移，参与炎症过程最终诱发动脉粥样硬化。有研究表明肾功能正常的CHD患者中，CysC水平明显升高者严重冠脉病变可能性大，推测其原因和严重炎症反应及复杂性的动脉粥样硬化有关[12]。但是目前CysC与冠脉病变程度相关性研究的报道较少，且无一致性结果；Triki等[13]发现CHD患者血清CysC与冠脉病变支数无相关性；Doganer等[14]也表明CysC水平可初步评估冠脉斑块的炎症状态及稳定性，但不反映其病变的严重程度。而本研究发现，血清CysC随冠脉病变支数或狭窄程度增加而增加；且冠脉Gensini评分与CysC明显正相关，表明血清CysC水平在一定程度上可作为CHD患者冠脉病变程度的预测指标；这与国内相关研究结果相似[15-16]，与国外Wang等[17]得出的CysC对CHD患者冠脉狭窄程度密切相关的结论相一致。此外，本研究还发现在CHD患者中CysC与RH有明显负相关关系，表明ED可能是CysC介导动脉粥样硬化进程的机制之一，通过早期监测并降低CysC可能改善内皮功能，延缓或阻止相关疾病及并发症的发生。

综上所述，本研究发现随冠脉病变支数增加或病变程度的加重，血清CysC增高，RHI降低，在一定程度上RHI及血清CysC可作为冠脉病变程度的预测因子；且CysC与CHD患者RHI的相负关表明CysC可能作为血管ED的预测因子。结合血清CysC水平及RHI可作为CHD患者一种经济、方便的初步判断辅助指标，有利于临床医生对CHD患者进行风险评估。 由于时间与能力有限，本研究纳入病例数较少，没有对CHD患者临床症状进行分级评估；未能进一步完成病例的随访工作,不能判断血清CysC与心血管不良事件之间是否有内在联系。

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Analysis on correlation between coronary lesion with serum Cys C and endothelial function in patients with coronary heart disease

HeShanshan1,WangXiaoyan1,ZhaoYingshuai1,ShiWeili1,ZhangJunjian1,WangLiuyi2△

(1.DepartmentofCardiology,People′sHospitalofZhengzhouUniversity,Zhengzhou,Henan450000,China；2.DepartmentofGeneralPractice,HenanProvincialPeople′sHospital,Zhengzhou,Henan450000,China)

Objective To investigate the correlation between coronary lesions with serum cystatin C (Cys C) and vascular endothelial function(RHI) in the patients with coronary heart disease(CHD).Methods A total of 318 patients receiving coronary angiography(CAG)were selected as the research subjects and divided into the control group(65 cases) and CHD group;then the CHD group was divided into the single-vessel lesion group(77cases),double-vessel lesions group(70c ases) ，multiple-vessel lesions group(106 cases) according to CAG and the number of disease vessels;the CHD group was re-divided into the low score group(67 cases),middle score group(107 cases) and high score group(79 cases) according to the Gensini score of coronary artery lesions.The vascular endothelial function was evaluated by using peripheral arterial tension (PAT) measurement technique.The reactive hyperemia index(RHI) was calculated;serum Cys C level was determined by immunoturbidimetry.Results The serum Cys C level was increased and RHI level was reduced as the number of lesion vessels increasing,the inter-group comparison showed the statistical difference (P<0.05);RHI had no statistical difference between the double-vessel lesions group and multiple-vessel lesions group(P>0.05);the serum Cys C level was increased as the Gensini score increasing,the difference between the groups had statistical significance (P<0.05);the vascular RHI value was reduced as the coronary Gensini score increasing(P<0.05);moreover the Cys C level was positively correlated with the Gensini score (r=0.375，P<0.01);RHI was negatively correlated with corornary Gensini score (r=-0.587，P<0.01);the serum Cys C was negatively correlated with RHI(r=-0.350,P<0.01).Conclusion The vascular endothelial dysfunction and serum Cysc C level increase are associated with coronary lesions in CAD patients,moreover Cys C is negatively correlated with vascular RHI,serum Cys increase may be a predictive index for vascular endothelial function damage in CHD patients.

coronary disease；coronary artery disease；cystatins；endothelium,vascular；endothelial function;reactive hyperemia index;cystatin C

何姗姗(1989-)，在读硕士，主要从事冠心病方面研究。△

E-mail:wly2000@126.com。

��·临床研究

10.3969/j.issn.1671-8348.2017.01.014

R

A

1671-8348(2017)01-0064-04

2016-07-11

2016-09-13)