PCI术后发生肝素诱导血小板减少症并下肢静脉血栓形成及脑出血

·药疗警笛·

PCI术后发生肝素诱导血小板减少症并下肢静脉血栓形成及脑出血

程京华，闵煜榕，彭永平，宫剑滨

目的 提高对肝素诱导血小板减少症(heparin-induced thrombocytopenia， HIT)的诊断水平及认识，减少临床误诊误治。方法 对1例低分子肝素诱导HIT患者临床资料进行回顾性分析，并结合文献进行分析。结果 患者患有急性下壁右室心肌梗死，行经皮冠状动脉介入术(percutaneous coronary intervention， PCI)后常规予阿司匹林、替格瑞洛、依替巴肽及低分子肝素治疗。术后15 d出现广泛周围静脉血栓形成，抗凝治疗改为氯吡格雷75 mg每日1次口服联合低分子肝素4000 U每12 h 1次皮下注射，后出现右侧枕叶出血，2 d后血小板急剧下降超过50%，根据4Ts评分标准诊断为Ⅱ型HIT，更换抗凝药物为磺达肝葵钠和(或)达比加群酯治疗后，血小板逐步回升，7个月后恢复正常。结论 HIT少见且部分发病隐匿，对于使用肝素类制剂抗凝治疗后出现血小板减少患者需高度警惕HIT，及早行临床评估及相关实验室检查，以及早确诊并治疗。

肝素；药物毒性；血小板减少；静脉血栓形成；脑出血

随着冠状动脉介入手术的广泛开展，术中、术后需使用肝素或低分子肝素抗凝治疗，从而引发肝素诱导血小板减少症(heparin-induced thrombocytopenia， HIT)的病例逐渐增多。HIT是指使用肝素或低分子肝素后引起血小板减少，伴或不伴血栓形成[1]。该病临床发病率低，但由于临床医师对其认识程度不够，易引起误漏诊，造成严重后果。本文报道1例经皮冠状动脉介入术(percutaneous coronary intervention， PCI)后应用低分子肝素所致HIT，同时合并静脉血栓形成及脑出血，现结合相关文献报告如下，旨在加强临床医师对该病的认识，以避免临床不良事件的发生。

1 临床资料

2 结果

依据患者予低分子肝素抗凝治疗后2 d内血小板下降超过50%，合并深静脉血栓形成，4Ts评分为7分，于入院后7 d诊断为Ⅱ型HIT。停用肝素，改为磺达肝葵钠抗凝治疗后，血小板逐渐上升，复查超声示：左上肢血栓消失，双下肢血栓逐渐减少。抗凝治疗38 d后加用达比加群酯110 mg每日2次口服，3 d后停用磺达肝葵钠。确诊后33 d查血白细胞7.5×109/L，血小板152×109/L，凝血酶原时间23 s，D-二聚体1.05 mg/L，病情缓解出院。出院后随诊3个月，无出血表现，双下肢DVT于3个月复诊时消失。继续予达比加群酯及氯吡格雷等治疗。出院后7个月时随诊，患者无不适，复查血小板188×109/L。

3 讨论

3.1 发病情况 HIT患者多就诊于呼吸科、血管外科、心内科、心外科、肿瘤科等科室。HIT平均发病率为0.1%～5.0%，外科手术患者多于内科患者，女性多于男性[2]。国内外文献报道，骨科术后、器官移植、急性心肌梗死、恶性肿瘤、肺栓塞患者使用低分子肝素后，可引起血小板减少及血栓形成[3-7]，但目前无合并脑出血的相关文献报道。

3.2 分型及发病机制 HIT分为I型和Ⅱ型。I型HIT属于一种非免疫性肝素相关性血小板减少症，约占全部HIT的10%，不合并血栓形成，通常发生于肝素治疗后的48～72 h。I型HIT由于肝素与循环血小板直接相互作用引起血小板的聚集及“扣押”，造成一过性、无症状的轻度血小板减少(一般很少低于100×109/L)，在停用肝素4 d后血小板恢复正常。

Ⅱ型HIT是由免疫介导产生的肝素-血小板因子4复合物(H-PF4)抗体引起血小板减少，可以导致血栓形成，虽不常见但较严重。发生机制：血小板第4因子(PF4)通常存在于血小板α颗粒内，PF4的C端含高浓度的赖氨酸残基，而肝素分子带有大量负电荷，可以与PF4结合形成H-PF4，便使肝素失去活性，这是体内灭活肝素的途径之一；肝素和PF4本身不是抗原，但形成H-PF4复合物后，二者构象均发生改变，PF4变得松散，在第3、4半胱氨酸残基之间暴露出多个抗原表位，机体内发生免疫反应，产生免疫球蛋白(通常是IgG，少数是IgA或IgM)直接与H-PF4形成IgG-H-PF4复合物，后者结合到血小板膜受体上，进而引起大量血小板激活、聚集，血小板数量下降，血小板广泛激活后血小板膜囊泡释放微颗粒，激活凝血系统，凝血酶形成增加，活化的血小板与凝血因子相互作用，最终导致血栓形成[8]。

3.3 临床表现 HIT临床多表现为血小板减少，Ⅱ型HIT患者伴有血栓形成，常见于静脉，动脉亦可出现，偶可见四肢静脉性坏疽或皮肤坏疽，甚至可能出现肾上腺缺血性坏死(肾上腺静脉栓塞所致)、弥散性血管内凝血、寒战、高热、呼吸困难甚至呼吸骤停[9-11]。陈华和陈韵岱[12]报道1例PCI术后患者出现HIT合并消化道出血，临床表现为血小板下降、深静脉血栓形成，治疗过程中出现脑出血，临床少见。

3.4 诊断要点 HIT的诊断主要依靠临床症状和实验室检查结果，HIT抗体检测作为支持诊断，但因国内外多数医院不能开展HIT的实验室检测，所以本病首选临床诊断方法。目前临床诊断使用最多的是4Ts评分法(表1)，根据评分诊断HIT严重程度，6～8分为高度，4～5分为中度，0～3分为低度[13-17]。HIT实验室检测方法包括功能性试验和免疫学试验，功能性试验包括肝素诱导血小板聚集试验和血小板血清素释放试验，而免疫学试验常用酶联免疫吸附法。因血小板血清素释放试验技术要求高、具有放射性，仅有少数医院实验室能完成，而酶联免疫吸附法因试剂标本不一导致结果偏差，所以HIT诊断需要临床症状及实验室检查结果的相互补充。该例首次入院后第12～15日血小板下降>50%(由314×109/L下降至18×109/L)，双下肢静脉及左侧上肢静脉血栓形成，以及可能存在引起血小板下降的药物服用史，4Ts总评分为7分，因我院无HIT抗体检测和相关功能及免疫学检测条件，根据4Ts评分及合并下肢静脉血栓形成，临床诊断为Ⅱ型HIT。

表1 肝素诱导血小板减少症4Ts评分诊断标准

3.5 诊断启示 HIT临床少见，部分患者发病隐匿，I型患者停用低分子肝素后血小板可自行恢复正常，无严重临床表现，故常未能及时发现。本例诊断启示：①第3次住院时诉下肢疼痛，接诊医师排除他汀类药物所致横纹肌溶解症后，行下肢血管超声检查示下肢静脉血栓形成，结合患者有4 h乘车史，故简单认为是下肢静脉血栓形成。但患者当时即出现血小板下降，可接诊医师未考虑二者间的因果关系，仅推敲可能与阿司匹林、替格瑞洛、依替巴肽有关，给予抗血小板聚集药物、低分子肝素化栓治疗，从而加重血小板下降。②右侧枕叶出血后，临床医师治疗重心转移至降颅压，以防止出血进一步扩大，故暂时停用一切抗血小板聚集药物，待脑出血稳定后血小板下降至18×109/L。虽然对于Ⅱ型HIT患者输注血小板是禁忌，但是对于重度血小板减少和出血显著患者应当输注浓缩血小板，本例可能由于机体免疫反应，输注的血小板遭到破坏，以致治疗效果不理想[18]。本例输注浓缩血小板后血小板上升至45×109/L，但出现左上肢静脉血栓，同时D-二聚体升高(>40 mg/L)，提示栓塞事件加剧，与临床表现符合。③脑出血稳定后治疗再次回归至溶栓治疗，予低分子肝素皮下注射后血小板再次下降至31×109/L，方意识到血小板下降与低分子肝素有关，查阅文献后计算4Ts评分为7分，方确诊。

3.6 治疗要点 HIT患者应更换及停用一切相关的肝素类制剂及静脉留置针所用的含肝素的封管液。目前推荐使用的HIT抗凝药物有以下5种：达肝素钠、来匹卢定、阿加曲班、磺达肝葵钠及比伐卢定。该患者在临床诊断为HIT后改为磺达肝葵钠抗凝治疗，磺达肝葵钠是一种仿戊聚糖结合抗凝血酶的合成抗凝剂，可结合PF4。因此推测戊聚糖不具有免疫原性，不能引起HIT[19-21]。历经1月余磺达肝葵钠抗凝治疗后患者左侧上肢血栓消失，双下肢仅小静脉有少量血栓，与达比加群酯重叠使用3 d后改为达比加群酯口服抗凝治疗，同时患者因急性心肌梗死行冠状动脉支架植入术后予氯吡格雷50 mg口服抗血小板聚集治疗。坚持服药期间定期门诊随诊，出院后3个月患者预后良好，双下肢血栓完全消失，建议患者继续口服达比加群酯半年。

总之，HIT少见且部分发病隐匿，对于接受肝素类制剂治疗患者需常规监测血小板，一旦出现血小板下降合并静脉血栓形成应考虑到HIT，及时行临床评估，如4Ts评分高则应立即停用肝素类制剂，可避免或减少严重临床事件的发生。Ⅱ型HIT患者产生的PF4抗体可在体内存留3个月左右，故患者此后仍需谨慎使用肝素类制剂，并对患者建立信息卡，以便日后安全使用肝素类制剂。同时完善和健全该病实验室检测，对临床诊断有指导价值。

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Heparin-induced Thrombocytopenia Combined with Venous Thrombosis of Lower Limbs and Cerebral Hemorrhage after PCI Surgery

CHENG Jing-hua， MIN Yu-rong， PENG Yong-ping， GONG Jian-bin

(Department of Cardiology， Nanjing General Hospital of Nanjing Military Area Command， Nanjing 210002， China)

Objective To improve the diagnosis and awareness of heparin-induced thrombocytopenia (HIT) in order to avoid misdiagnosis and mistreatment. Methods Clinical data of a patient with low molecular HIT was retrospectively analyzed, and relative literature was reviewed. Results The patient with acute inferior wall right ventricular myocardial infarction received Aspirin, Ticagrelor, Eptifibatide and low molecular heparin treatments after undergoing percutaneous coronary intervention (PCI). Widely peripheral venous thrombosis was found on postoperative 15 days. Anticoagulation treatment was changed to 75 mg Clopidogrel with once daily by orally and 4000 U low molecular heparin by one time for every 12 h by subcutaneous injections, and then right occipital hemorrhage was found, and platelet count was rapidly decreased more than 50% 2 days later. The patient was diagnosed as having type Ⅱ HIT according to the 4Ts score standard. The platelet count gradually improved when the anticoagulant drugs were changed to Fondaparinux Sodium and (or) Dabigatran ester. The platelet recovered to normal 7 months later. Conclusion HIT is rare and latent, so clinicians should highly suspect HIT for patients with decreasing platelet count after anticoagulant treatment with containing heparin drugs. Clinical evaluation and medical examinations should be performed early so as to confirm diagnosis and treatment as early as possible.

Heparin; Drug toxicity; Thrombocytopenia; Venous thrombosis; Cerebral hemorrhage

210002 南京，南京军区南京总医院心脏内科

宫剑滨，E-mail：agong@hotmail.com

R973.2；R595

A

1002-3429(2017)01-0069-04

10.3969/j.issn.1002-3429.2017.01.024

2016-08-13 修回时间：2016-10-28)