职业性铅接触人群肾损伤调查分析

沈杰+周蓉+徐雅虹+韩琳+沈悦恬+姚峰+陈希+冯雪芳

摘要：目的探讨职业性铅接触人群尿液中肾损伤情况。方法 以来我院体检176名铅作业个人作为铅接触组，按铅接触时间分为3个亚组；同时纳入性别、年龄匹配的无铅接触的健康人群176名作为对照组；检测肾功能、血电解质、尿微量白蛋白、α1微球蛋白、β2微球蛋白、N-乙酰-β-D-氨基葡萄糖苷酶；进行分组比较分析。结果 四组人群相比年龄构成无明显差异（P>0.05）；四组人群血铅检查水平均未达到铅中毒的诊断标准，但铅接触人群的血铅较对照组人群均有明显升高（P<0.01）；四组人群的血肌酐、尿素氮、电解质、尿酸、尿微量白蛋白、α1微球蛋白均无明显差异（P>0.05）；铅接触人群的尿N-乙酰-β-D-氨基葡萄糖苷酶、β2微球蛋白明显升高（P<0.05）；铅接触人群中的血胱抑素C较对照组升高（P<0.05）。结论 轻度血铅升高即可对肾脏造成损害，提醒我们应加强防范。

关键词：铅，肾损伤

铅是一种肾毒性物质，体内的铅主要由肾脏排出，近端肾小管上皮细胞是铅毒性损害的主要靶点，早期为近曲肾小管重吸收功能障碍，中期则可出现肾小管萎缩，晚期可出现慢性肾功能衰竭[1，-2]。因此，应及早明确铅接触人群有无肾损伤，及时停止接触，阻止向慢性不可逆的肾损伤发展。但早期临床表现隐匿，不易发现，本文本研究通过研究职业性铅接触人群肾损伤情况，为临床铅性肾病的防治提供相关依据。

1 对象与方法

1.1 研究对象

本组资料文收集了2014年5月至—2016年5月来杨浦医院我院体检的176名铅作业工人作为铅接触组，所有铅作业严格按照《铅作业安全卫生规程》[3]；铅作业工龄1～48月；按铅作业工龄分为铅接触1组（1～6个月），铅接触2组（6～12个月），铅接触3组（>12个月）。同时纳入性别、年龄匹配的无铅接触的健康人群176名作为对照组。入选标准：（1）>18 岁以上成人，；（2）无急慢性肾损伤病史。排除标准：（1）有急性感染及炎症表现，有；（2）肿瘤病史，；（3）肝功能异常者，；（4）女性月经期。

1.2观察指标：

1.2.1对铅接触工人进行问卷调查，内容包括性别、年龄、工种，预防情况，铅接触时间，职业病史，有无血尿铅增高史、，驱铅史，有无铅中毒时各系统临床症状、，慢性病史、吸烟史。

1.2.2监测指标包括：

①血铅浓度；

②尿微量白蛋白（urinary mricoalbumin，UMA）、N-乙酰-β-D-氨基葡萄糖苷酶（N-acetyl-β-glucosaminidase， NAG）、α1-微球蛋白（α1–microglobulin， α1- MG）、β2-微球蛋白（β2–microglobulin，β2- MG），、上述指标均采用尿肌酐校正。

③血肌酐（Scr）、尿素氮（BUN）、尿酸（UA）、胱抑素C（Cystatin C）、血钾、钠、氯、钙、磷、二氧化碳结合力（CO2CP）。

1.3 标本留取

1.3.1 尿样标本收集和分析收集清晨第一次第1次尿液（中段尿）5 mLl，2000×g离心15 min后收集上清液，采用比色法测定尿NAG，免疫比浊法测定尿UMA、α1-MG、β2-MG，酶法测尿肌酐。

1.3.2 血样标本收集和分析取受试者清晨空腹静脉血，用石墨炉原子吸收光谱法测定血铅浓度，采用酶法测Scr、BUN、UA，采用免疫透射比浊法测定CysC，采用离子选择电极法测K+、Na+、Cl-、Ca++、P、CO2CP。

1.4统计学分析

所有数据均采用 SPSS1 9. 0 统计软件处理，正态分布的计量资料采用（ ±s）表示，非正态分布资料采用M（1/4，3/4）表示；正态分布资料组间比较采用t检验，构成比之间比较采用卡方检验，非正态分布资料组间比较采用秩和检验，检验水准α=0.05。P<0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 各组人群基线值比较

铅接触者人群176例，其中铅接触1组62人，铅接触2组58人，铅接触3组56例，对照组176例。铅接触人群各亚组之间及与对照组相比年龄构成无明显差异（P>0.05）；性别构成无明显差异无统计学意义（P>0.05），（P>0.05，F=0.950，Fa/b=0.403，Fa/c=0.279，Fa/d=0.721，Fb/d=1.044，Fb/c=0.024，Fc/d=0.787）；性别构成差异无统计学意义（P>0.05，2=0.011，2a/b=0.031，2a/c=0.0004，2a/d=0.02，2b/c=0.036，2b/d=0.006，2c/d=0.025），见表1。铅接触人群接触铅时间1～～48月。

2.2 各组人群的血铅情况

四组人群血铅均未达到铅中毒的诊断标准[54]；铅接触人群各亚组的血铅较对照组均有明显升高（P<0.01，Z=-8.269，Za/d=-5.358，Zb/d=-6.518，Zc/d=-5.750）（P<0.01），但随着铅接触时间增加，血铅浓度无明显差异差异无统计学意义（P>0.05，Za/b=-1.331，Za/c=-0.469，Zb/c=-0.792）（P>0.05），；见表2。

铅接触各亚组与对照组相比，血肌酐、尿酸、尿素差异无统计学意义无明显差异（P>0.05，F肌酐=0.006，F尿酸=1.341，F尿素=0.003）（P>0.05）；铅接触各组血胱抑素C较对照组明显升高（P<0.01，F=200.286，Fa/d=211.341，Fb/d=192.767，Fc/d=62.528）（P<0.01），各亚组之间胱抑素C无明显差异（Fa/b=0.382，Fa/c=9.813，Fb/c=7.006），见表3。见表3。

2.4 各组人群的电解质指标

铅接触各亚组与对照组相比及各亚组间，血钾、钠、氯、钙、磷、二氧化碳结合力差异无统计学意义（P>0.05）。

2.5各组人群尿中肾损伤标志物（尿肌酐校正后）

铅接触各亚组与对照组比较，尿NAG明显升高（P<0.01），尿β2-MG升高（P<0.05）但各亚组之间无明显差异；尿微量白蛋白、α1-MG差异无统计学意义（P>0.05），见表5。铅接触各亚组与对照组比较，尿NAG明显升高（P<0.01，Z=-7.563，Za/d=-6.694，Zb/d=-5.766，Zc/d=-3.634），尿β2-MG升高（P<0.05， Z=-4.039，Za/d=-3.162，Zb/d=-2.582，Zc/d=-2.850）但各亚组之间无明显差异（NAG Za/b=-1.766，Za/c=-1.620，Zb/c=-1.452，β2-MG Za/b=-0.117，Za/c=-0.369，Zb/c=-0.138）；尿微量白蛋白、α1-MG差异无统计学意义（P>0.05，微量白蛋白 Z=-1.576，Za/d=-1.624，Zb/d=-0.974，Zc/d=-1.889，Za/b=-0.337，Za/c=-0.115， Zb/c=-0.323，α1-MG Z=-0.232，Za/d=-0.822，Zb/d=-0.712，Zc/d=-0.610，Za/b=-1.267，Za/c=-1.007， Zb/c=-0.061），见表5。

3 讨论

铅广泛应用于日常生活许多领域，在环境中可长期蓄积，是常见的工业毒物和重要的环境污染物，这一问题在快速发展中国家尤为突出，随着个体新建或承包冶炼厂逐渐增多，铅中毒发生率有逐年增加趋势，在职业铅接触人群铅中毒的预防控制的现状不容乐观 [3，45-、6]。

铅中毒的诊断依赖于血铅、尿铅的测定，血铅、尿铅的升高可诊断为铅中毒〔5〕。由于尿铅检测易受到分析方法、仪器等多种因素影响，结果不稳定，因此一般检测血铅来评估是否有铅中毒[4]。本研究中，铅接触人群的血铅较对照组明显升高，各亚组之间血铅浓度无明显差异，这与血铅浓度在职业接触铅后很快升高，在接触数周至数月后逐渐达到并保持一定水平有关[4]〔45〕。铅接触人群及对照组血铅均未达到铅中毒诊断标准〔4〕。

研究证实铅可对肾脏造成损害，由此导致的慢性肾衰已成为铅作业工人的主要死因。但血铅浓度改变并不一定与肾小管损伤及其功能变化相平行，有资料显示，低剂量接触和血铅浓度正常的人群（〈5mg/dl）即有可能出现肾损伤[6-77、8]。目前认为经肾排泄的过量铅在肾小管重吸收并造成肾小管上皮细胞损害，可影响肾小管上皮细胞线粒体的功能，抑制ATP酶活性，引起肾小管功能障碍，其中近端肾小管上皮细胞是铅毒性损害的主要靶点。铅性肾病一般分为3期：第一期，铅对肾小管的可逆作用，主要表现为近曲小管功能不全的Fanconi综合征；第二期，形成慢性不可恢复肾病；第三期，肾功能衰竭〔8〕。这一过程的病变特点：早期肾小管功能改变是可逆的，但可很快逐步发展为不可逆性肾小管萎缩【9】；临床症状隐匿。因此应及早明确铅接触人群有无肾损伤，及时停止接触，阻止向慢性不可逆的肾损伤发展。但早期临床表现隐匿，不易发现，所以研究铅致肾损伤的早期检测指标极为重要。

血肌酐、尿素、尿酸是常用的肾功能的检测指标，能反映肾小球功能，但敏感性差，即使肾功能已明显受损，血肌酐、尿素等水平仍可在正常范围，由于肾脏有强大的储备能力，只有当肾小球滤过率下降到正常的50%以下时，血肌酐则才出现增高，当人体血肌酐水平发生明显变化时，肾脏损伤往往已到了不可逆转的地步〔109〕。本研究中，铅接触组人群与对照组的血肌酐、尿酸、尿素等检查均正常，相比无明显变化，说明上述常用的肾功能指标无法提示铅接触人群的早期肾损伤。血CysC是近年来发现能较为理想的反映肾小球滤过功能的一项新指标，体内以恒定速度产生，合成不受肌肉量和急性反应等因素的影响，且肾脏是其清除的唯一脏器，它可通过肾小球滤过膜自由滤过，在近曲小管几乎全部被重吸收并完全降解，肾小管不分泌CysC，故其血清浓度主要由GFR决定，所以血清CysC是以一种目前能理想反应GFR变化的内源性标记物〔101〕。本研究中铅接触组人群的血CysC明显升高，CysC主要反映的是肾小球的损伤，我们推测CysC升高是否与铅致肾脏血管收缩、肾素-血管紧张素Ⅱ-醛固酮系统活力增加导致肾小球滤过受损有关[121]，有待于进一步研究以明确。

正常人β2-MG的合成率及从细胞膜上的释放量相当恒定。近端肾小管是β2-MG在体内处理的唯一场所，当近端肾小管轻度受损时，血β2-MG还在正常范围，而尿β2-MG已明显增加，且尿β2-MG与肾小管重吸收率呈负相关。尿β2-MG已明显增加，且尿β2-MG与肾小管重吸收率呈负相关。因此，尿β2-MG水平是评价近端肾小管功能的特异指标，并且能反映近端肾小管损伤的程度，是肾小管损害特异且敏感的指标[132]。有文献报道铅作业工人的血清肌酐、转铁蛋白和IgG等15种反映肾损害常规指标无变化时，30%的接铅工人尿β2-MG等反映近曲肾小管的指标出现异常改变[134]。本研究中，铅接触人群中尿β2-MG较对照组明显升高，与文献报道一致。

NAG是细胞溶酶体的水解酶之一，尿中NAG主要来源于肾小管上皮细胞，当肾近曲小管上皮细胞受损时，尿NAG活性明显升高[15]〔145〕。国内外多项研究证实，尿NAG可反应铅性肾损伤[16]〔156〕。本研究中，铅接触1组的尿NAG即已较对照组明显升高，说明提示铅接触早期即有肾小管上皮细胞的受损。

关于铅接触早期肾损伤指标的研究，目前所见报道不多。田丽婷等[17]〔167〕通过测量尿NAG估算致肾功能损害的血铅的基准剂量为362.56μg/L；其他多项研究报道，尿NAG、β2- MG等与铅性肾损伤有关，但这些研究中，病例均达到铅中毒标准[13，18]〔123，178〕，而对于铅接触人群早期肾损伤的标记物没有提及。在本研究中，铅接触人群与对照组的血铅未达到铅中毒的诊断标准。但各组人群的血肌酐、尿素、尿酸无明显差异，尿微量白蛋白、α1-MG均无明显差异，表明上述肾损伤指标检测对发现铅接触人群的早期肾损伤欠敏感。本研究中，铅接触组人群与对照组的尿β2- MG、NAG明显升高，提示这些指标能敏感地敏感地反映铅接触的早期肾损伤。

综上所述，血铅轻度升高，即出现早期肾损伤标志物尿NAG、β2- MG等异常升高，提示对于铅接触的高危人群，应及早监测上述肾损伤标志物，以早期筛选铅接触人群中出现肾损伤者。在出现肾损伤的铅接触人群中给予停止接触，并给予适当的保护肾功能治疗。参考文献

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18 【基金项目】上海市卫计委资助项目（20114299，20134y091）

19 【作者简介】沈杰（1977—），男，主治医师，学士

20 【通信作者】周蓉， E-mail： zhourongyp@126.com （收稿日期：2016-09-27）

21 建议作者对铅接触人群的接触状况和防护标准有一简述，以表示他们铅接触情况类似，然后以铅接触时间分组，可能更好些。由于所得异常结果均与接触时间无显著差异，所以应考虑与暴露剂量和防护方面有无关联。

22 是否测定一下尿铅更好些（如果未测，在讨论里可以提一句）。

23 建议进一步研究时增加血β2-MG指标（在讨论里提一下）。

24 本研究提示暴露人群均呈现尿NAG、尿β2-MG和血CysC增高，可以提示存在肾损伤，但是应当如何处置，包括是否应当停止接触等，值得继续深入研究，建议在讨论里说明。

25 讨论中基础知识内容可精炼些，不必详述。