气道高反应性疾病的药物治疗现状

熊应权，黄淑萍，张 洁

(天津市海河医院，天津 300350)

正常人体的气道对各种物理、化学、药物或生物刺激会产生正常的收缩反应，称为气道反应性，是人体对于外界刺激的自身保护性反应之一。当气道对正常不引起或仅引起轻度应答反应的刺激物出现过度的气道收缩反应，称为气道高反应性[1]，气道反应性增高是临床呼吸系统疾病中常见的症状，支气管哮喘的重要特征之一[2]，常见于支气管哮喘、慢性阻塞性肺气肿、过敏性鼻炎、上呼吸道感染、急慢性支气管炎等多种呼吸系统疾病中，发病率高[3]。持续性的气道反应性增高可导致肺功能的持续下降，加重呼吸系统疾病的发生和发展[4]，严重影响人们的生活质量，因此积极有效的治疗气道高反应性疾病是非常有必要的。

在呼吸系统疾病中，正确的识别气道反应性及其程度对临床医生做出正确的诊断和治疗具有十分重要的意义。目前国际上通行的用于评价BHR 的反应性和反应程度的方法是支气管激发试验，FDA批准的气道反应性测定方法为潮气法，激发剂为乙酰甲胆碱(MCH)，配制成0.049～12.5 mg/ml浓度倍倍递增溶液，测定比气道导气性(sGaw)下降35%时MCH浓度，乙酰甲胆碱吸入激发试验的气道反应性指标：若sGaw下降35%时MCH浓度<8 mg/ml为气道反应性增高，即支气管激发试验阳性，反之阴性。呼气容积(FEV1)降低20%所需乙酰甲胆碱药物累积量(PD20-FEV1 )<12.8 μmol/L为乙酰甲胆碱吸入激发试验阳性，气道反应性增高[5，6]。

大多数研究表明, BHR 发生的主要机制是气道炎性反应[7]。BHR患者气道组织发生病理改变，主要为慢性炎症，即支气管黏膜下肥大细胞活化，炎性细胞浸润侵袭、血管充血、组织液渗出，导致嗜酸粒细胞聚集，加速支气管黏膜上皮损伤，因此当气道受到刺激原或其他刺激后, 由于其病理改变，气道中多种炎性反应细胞、相关的细胞炎性介质和部分免疫炎性相关的细胞因子参与炎性反应[8]、导致气道发生炎症，过敏和痉挛，损害气道上皮细胞和气道神经，导致BHR 增高[9]。

目前BHR的治疗以控制症状为主，主要为抗炎，抗过敏，解除气道平滑肌痉挛为主，长期用药带来一定不良反应，导致用药依从性差，本文将目前临床治疗BHR的主要方法和药物做一综述，为治疗BHR疾病和改善病人生存状态提供参考。

1 吸入性雾化药物在治疗BHR疾病中的作用

糖皮质激素药理作用广泛，是目前用于治疗气道疾病作用最强的药物，传统的糖皮质激素类药物分为短效药物如氢化可的松，中效药物如甲泼尼龙和曲安西龙，长效药物如地塞米松。该类药物对于BHR 发生的气道炎性反应具有十分有效的抑制作用，在体内可有效的抑制毛细血管的扩张，收缩微小血管, 减小炎症介质的释放渗出，抑制炎症介质聚集，降低过敏反应的发生, 从而有效清除气道炎症, 显著减低支气管痉挛收缩，降低哮喘的支气管反应性[10-12]。对于严重的急性哮喘患者发作，静脉注射给予传统糖皮质激素起效时间短，症状减轻快，可以显著降低患者病情，对于后期疾病的治疗和诊断具有十分主要的价值且重要性不可替代。但是糖皮质激素不可长时间应用，因为传统的糖皮质激素药物给药途径为口服或者静脉注射给药，这种全身给药的方式会造成患者血糖紊乱，骨代谢异常，对患者的免疫系统造成破坏等，且气道高反应性疾病患者需长期用药，传统的给药途径极易造成骨质疏松，股骨头坏死，严重的还可以诱发溃疡和细菌感染，因此限制了其在临床对气道高反应性疾病的治疗应用[13，14]。

为解决上述传统糖皮质激素的不良反应，临床上开发了吸入用雾化糖皮质激素。研究发现，经鼻或者经口吸入雾化药物更容易到达和聚集在气道，起到治疗作用的剂量远低于全身给药，给药剂量小，治疗作用显著，治疗方式简单，可以直接作用于气道黏膜，抑制炎性反应，因此吸入性糖皮质激素是目前临床上治疗BHR疾病的首选药物，可长期用于治疗哮喘等疾病。目前临床用于吸入性糖皮质激素主要有丙酸氟替卡松、丙酸倍氯米松、糠酸莫米松、布地奈德和环索奈德[15，16]。

雾化颗粒的大小是决定药物到达呼吸道部位的重要因素之一，目前临床用吸入性雾化药物的颗粒通常小于5μm，沉积在气道的雾化颗粒通常为2～5 μm，低于2 μm的微粒沉积在远端末梢支气管和肺部。常用的雾化方式为喷射式，通过压缩空气或者氧气使药物溶液以微粒化喷射进入人体内。超声雾化由于可能会改变糖皮质激素的化学结构，目前已少用。最理想的吸入用糖皮质激素应该具有极小的口服生物利用度，口服生物利用度不仅不增加呼吸道局部抗炎活性，反而只会产生全身作用，带来与治疗无关的副作用。在呼吸道高生物利用度有利于产生抗炎作用，药物最大化的集中在呼吸道，通过呼吸道吸收代谢，以达到最大的治疗疗效。丙酸倍氯米松和布地奈德的口服生物利用度相对较高，丙酸氟替卡松、糠酸莫米松和环索奈德口服生物利用度相对较低。

M受体阻断剂和β受体激动剂也已被开发成雾化剂型用于治疗BHR疾病，β受体激动类药物按临床使用分，短效制剂包括沙丁胺醇、特布他林、非诺特罗、瑞普特罗和吡布特罗等；长效制剂包括沙美特罗、福莫特罗和班布特罗等，抗胆碱能药物如异丙托溴铵和新型长效抗胆碱能药物噻托溴铵等。但是相比于糖皮质激素的抗炎症作用，此两类药物主要用于对症治疗，控制BHR疾病的症状，改善患者生存质量，但研究发现单独应用此两类药物不良反应较多，还有潜在的心血管风险。目前研究总结发现，雾化吸入糖皮质激素联合应用M受体阻断剂或者β受体激动剂，对于急性发作和重度的肺心病和哮喘患者的治疗具有良好的效果，可以显著改善患者的气道高反应症状[17，18]。

使用雾化吸入治疗BHR疾病的患者，在使用雾化药物时应时刻保持呼吸道的顺畅，呼吸道不顺畅或者存有异物均会使雾化吸入治疗的效果下降，雾化吸入结束时应及时漱口和洗脸，以免药物引起刺激和不良反应。

唐颖等[19]用吸入布地奈德治疗可逆性气道高反应性疾病64 例，2次/d，治疗14 d，检测给予药物雾化吸入治疗前后治疗组和对照组肺功能、血清淋巴细胞的亚群、白细胞介素IL-3 和嗜酸性粒细胞计数的变化。结果治疗组经雾化吸入糖皮质激素后在改善患者肺功能、纠正淋巴细胞亚群功能失调、降低嗜酸性粒细胞数目和IL-3 水平方面，效果与对照组相比，具有显著地治疗作用(P<0.05)，说明吸入性布地奈德可以通过改善免疫反应，减轻气道炎症，从而降低气道高反应性，改善肺功能。

官立和等[20]给予支气管哮喘患者50例吸入沙美特罗氟替卡松50 μg/250 μg，1～2次/d，在干预治疗之前和治疗3、6、9个月进行常规肺功能检查和支气管激发试验，测定最大呼气流量(PEF)、用力呼气容积(FEV1)、最大呼气中段流量(MMEF)及比气道传导率下降35%或以上时吸入乙酰甲胆碱浓度(PC35sGaw)。经干预3个月后大部分气道高反应性哮喘患者的临床症状较治疗前PEF、FEV1明显上升(P<0.05)，但全部患者的支气管激发试验仍为阳性，经雾化吸入干预6个月后气道高反应性哮喘患者得到完全控制的比例超过80%、其肺功能已基本恢复正常，但仍有38例患者气道激发试验为阳性；经雾化吸入干预12个月后气道高反应性哮喘患者得到完全控制的比例超过90%、仍有28例患者气道激发试验为阳性，说明在哮喘临床治疗过程中，控制哮喘症状达比控制气道反应性要容易，气道反应性指标在哮喘的临床治疗方案中的价值要比临床症状和肺功能等常规指标更有力度，为临床评估哮喘的程度、判断药物治疗疗效具有非常重要的意义。

吴海云等[21]发现,气道反应性升高可能与二尖瓣狭窄患者的咳嗽和呼吸困难相关，该类患者存在气道反应性增高、咳嗽及呼吸困难。为改善气短症状，该研究对15 例二尖瓣狭窄且气道反应性增高患者，采用雾化吸入丙酸倍氯米松6 周后，测定患者气道反应性、咳嗽严重程度并对气短症状评分，结果经6周丙酸倍氯米松雾化吸入干预治疗后，患者气道反应性显著降低(P<0.05)；咳嗽程度和气短症状评分同样显著下降(P<0.05)。通过该实验证实二尖瓣狭窄患者在临床治疗中，常见的气道反应性增高症状可以通过糖皮质激素吸入治疗，降低其气道反应性并减轻其呼吸系统症状，改善患者的生活质量。

2 常用口服药物在治疗BHR疾病中的作用

在目前常用的治疗BHR疾病的药物中，口服药物具有携带方便，易于服用的优点，特别是在患者呼吸道不通畅时(如感冒)、外出不方便携带雾化药物时使用具有良好的实用性，且口服药物不受年龄和环境影响。常用的口服药物有白三烯拮抗剂孟鲁司特钠、扎鲁司特、乙酰半胱氨酸等，磷酸二酯酶抑制剂茶碱、氨茶碱、多索茶碱和二羟丙茶碱等。茶碱类可用于缓解成人和3岁以上儿童支气管哮喘的发作，哮喘急性发作后的维持治疗；孟鲁司特用于不低于15岁哮喘的预防和长期治疗。茶碱类药物可以通过胎盘屏障，脐带血浓度和母体血浆浓度相当，因此只有在权衡利弊之后，才可以对妊娠期妇女使用。

这类药物可以舒缓气道平滑肌，降低气道张力，是治疗BHR急性发作的有效药物，且口服此类药物在临床应用久远，疗效可靠，可以适当降低BHR患者对于糖皮质激素的依赖。但由于此类药物治疗指数较低，安全窗窄，疗效弱于可吸入的糖皮质激素且不能完全替代糖皮质激素，因此这类药物通常被用来治疗气道高反应性哮喘轻症或者用做激素的补充治疗，联合使用可以降低单独使用口服药物或者糖皮质激素的用量。

BHR患者呼吸道阻力增加呈昼夜节律变化，凌晨患者对乙酰胆碱和组胺最为敏感，因此白三烯拮抗剂类药物睡前服用为佳，茶碱类药物白日吸收快，晚间吸收很慢，故茶碱类易于晨服。

陈挺剑等[22]采用布地奈德与孟鲁司特钠联合应用治疗支气管哮喘61 例，给予孟鲁司特钠，每晚1次，10 mg/次；布地奈德雾化剂，2次/d，100 μg/次，联合应用3个月，考察患者日间哮喘症状评分、夜间哮喘症状评分、呼吸功能以及诱导痰嗜酸粒细胞水平和一氧化氮水平的改善情况。结果经布地奈德联合孟鲁司特钠治疗3个月后，患者日间哮喘症状评分显著低于治疗前(P<0.05)，夜间哮喘症状评分显著低于治疗前(P<0.05)，呼吸功能得到显著改善(P<0.05)，PEF 、FEV1显著改善(P<0.05)；但对照组药物不良反应发生率没有显著提高，说明布地奈德与孟鲁司特钠联合应用可预防急性哮喘患者发作再入院，明显增进对哮喘患者治疗作用，减轻哮喘症状，改善患者生活质量，改善肺功能，抗炎降低气道高反应性效果更显著。

吴友茹等[23]为治疗支气管扩张症患者气道高反应性，采用平滑肌扩张剂与糖皮质激素吸入联合干预，考察对肺功能，降低气道高反应性和临床疗效的影响。支气管扩张症并发气道高反应性患者186 例，特步他林片3次/d，1.25～2.5 mg/次；沙美特罗/福替卡松50 μg /250 μg，2次/d，1吸。结果经特布他林与舒利迭联合治疗后，支气管扩张症合并气道高反应性患者肺功能指标FEV1得到显著改善(P<0.05)，FEF25%得到显著改善(P<0.05)，FEF50%得到显著改善(P<0.05)，FEF75%得到显著改善(P<0.05)，气道反应性显著降低(P<0.05)，发病次数明显减少(P<0.05)。说明对支气管扩张伴气道高反应性患者药物联合干预可以显著改善患者肺功能、减少患者减少支气管扩张的次数，降低急性发病率，降低气道高反应性，显著改善生活质量。

3 中医药理论在BHR疾病治疗中的作用

目前常规治疗BHR疾病仍然具有病程长、症状易反复、难以根治的特点,传统中医药理论采用辨证施治，根据不同的辩证理论，在临床实践中积累了丰富的治疗经验，具有一定的优势。

依照扶正补虚的理论，中医认为阴虚内热是BHR类疾病的最根本发病原因。体内蓄积邪气，导致人体抑郁化热，耗气伤阴，从而发生阴虚内热，气阴两虚，气虚则致气机失调，升降紊乱，肺部失养，长期处于肺阳过亢和热邪耗阴的状态。“发时治肺,平时治肾”、“扶正应以扶脾为先”肺为哮喘本脏，补益肺气对于哮喘至关重要，脾为后天之本，扶正必先健脾，健脾益气对于肺、肾均有提高机能的作用，从而调节阴阳平衡，达到扶正补虚的治疗目的。张印等[24]用知母、黄芩和连翘联合治疗BHR疾病，该方平肺潜阳，清热祛火，滋阴补肾，62 例气道高反应性咳嗽患者，分别服用茶碱缓释胶囊和中药治疗，服药观察时间为1 个月，分别在治疗前、治疗1 个月后观察患者咳嗽、喉痒等常见呼吸系统症状变化，观察气道高反应性咳嗽的治疗效果，结果经过治疗1 个月中药和西药的干预后，患者咳嗽、咯痰、咽痛、喉痒等症状均有改善(P<0.05)，服用中药的患者气道高反应性咳嗽治疗有效率显著优于服用单一西药治疗(P<0.05)。说明中药理论方剂对气道高反应性疾病有一定的治疗作用，可用于指导BHR疾病。

依据中医实邪理论，驱邪固本补实为治疗BHR疾病的方法之一，风邪、淤邪、湿邪侵入是哮喘的病机，是防治的主要依据，同时辅之以补肾化痰的药物，对于BHR疾病的治疗体现了一定的效果，在应用细辛、五味子等驱邪的同时加入黄芩、苏子等补肾化痰，对于BHR患者体现了良好的治疗效果。

也有中医理论认为，BHR疾病是肺肾不足，阴虚燥热导致，医书记载，肺为气之主，肾为气之根，肺主出气，肾主纳气，阴阳相交，呼吸乃和。中医认为，人体呼吸系统的能力和肺和肾的功能有直接关系，因此补肺益肾，清热祛火的方剂对BHR疾病有一定的治疗作用。张印等[25]选取黄芪、党参、肉苁蓉、山萸肉，黄芩、麦冬、知母、芦根治疗气道高反应性咳嗽患者60 例，观察患者常见呼吸道症状，并通过红外图像观察上呼吸道的变化，结果经过中药干预治疗1 个月，患者咳嗽等常见呼吸系统症状显著改善(P<0.05)；气道高反应性症状得到显著降低，(P<0.05)，表明该理论对BHR疾病也有一定的指导治疗意义。

常见的中成药如金水宝和蓝芩口服液等在呼吸系统疾病中有治疗作用且临床应用广泛，但目前此类中药针对气道高反应性的研究相对较少，有待进一步的研究和积累[26-30]。

气道高反应性是目前临床上诸多疾病的典型症状之一，症状难以根治，病情迁移反复，严重影响了病人的生活质量，长期对病人的心理和免疫力造成一定的影响。虽然目前临床应用的多种类的西药、中成药和中草药对BHR的治疗具有一定的疗效，但对于疾病的整体疗效并不十分理想。降低气道高反应性症状，使病情和缓可控是目前唯一可行的方法[31-36]。采用糖皮质激素雾化吸入，辅助以常用口服药物或辅以中医药，对于缩短症状发作，改善病情有一定的作用。目前针对气道高反应性疾病的中医药及相关研究较少，未来可充分发挥中医药的优势，开展与治疗BHR相关的中药及其理论研究，同时寻求并开发新型化学药物，为BHR患者带来希望。

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