组织间放疗与传统腔内放疗治疗宫颈癌的前瞻性临床对照研究

徐志渊 ，林连兴 ，陈楚云 ，朱楚云 ，陈作明

(1.香港大学深圳医院，深圳 518053； 2.汕头市中心医院，汕头 515041)

宫颈癌(cerical cancer)是我国常见的妇科恶性肿瘤之一,外照射放疗+单药周方案化疗+后装近距离放疗为标准推荐治疗，其中传统宫腔管+双侧阴道穹窿管后装放疗被广泛应用。本院采用组织间插植腔内后装近距离放疗与传统腔内宫腔管和双侧阴道穹窿管后装近距离放疗治疗宫颈癌，观察比较了其临床疗效及毒副作用，现报道如下。

1 资料与方法

1.1一般资料 2011年3月—2012年9月,于本院放疗科首诊并确诊的60例宫颈癌患者，随机分为对照组和实验组各30例。按国际妇产科协会(FIGO)标准，实验组IB期2例，ⅡA期6例，ⅡB期15例，ⅢA期2例，ⅢB期3例，ⅣA期2例。对照组 IB期4例，ⅡA期2例，ⅡB期15例，ⅢA期4例，ⅢB期5例。本研究方案有通过伦理委员会审议并取得入组患者知情同意。两组患者的一般情况具有可比性(P>0.05)。

1.2入组和排除标准 入组标准：①年龄18～75岁；②经病理确诊为宫颈恶性肿瘤的初诊病人；③临床分期为IB2-ⅣA期；④卡氏(KPS)≥70分，丙氨酸转氨酶(ALT)和天冬氨酸转氨酶(AST)<正常的2倍，白细胞≥4×109/L，血小板≥100×109/L。排除标准：①妊娠妇女或正在哺乳期妇女；②对铂类化疗药过敏者；③有放化疗禁忌症者；④正在参加其他临床试验的受试者或30 d内参加其他临床试验者；⑤研究者认为不适合入组者。

1.3治疗方法 两组患者均根据情况给予升白、对症、支持、营养、抗炎、激素等支持治疗，均采用同期单药化疗，给予顺铂20 mg/m2或卡铂(AUC2)，每周1次，共6次。同时两组均采用联合常规分割外照射放疗，1.8～2 Gy/次、1次/d，5次/周，预防剂量46～50 Gy，若伴有盆腔或腹主动脉旁淋巴结转移，则针对淋巴结转移灶加量放疗10 Gy/5F，两组患者原发灶累积剂量均为80～90 Gy(等效生物剂量)。在此基础上对照组采用传统腔内宫腔管和双侧阴道穹窿管后装近距离放疗，实验组采用组织间插植腔内后装近距离放疗，放疗1次/周，连续5周。放疗机器使用美国瓦里安23EX直线加速器，采用真空垫固定，定位前和放疗前排便，并在小便后饮水500 ml并憋尿1 h后行定位或放疗，采用专用CT或X线模拟机定位，参考盆腔MRI在CT图像上勾画靶区，用治疗计划系统下制定三维适形放疗计划，部分患者采用专用X线模拟机定位。疗程结束1个月内复查盆腔MRI或彩超，同时对近期疗效、放化疗毒副作用和生存率进行评价。

1.4疗效评价标准及观察指标

1.4.1疗效评价标准 采用WHO实体瘤评价标准[1]：完全缓解：所有可见病变完全消失并至少维持4周，部分缓解：肿瘤病灶的最大径及其最大垂直径的乘积减少25%，维持4周，稳定：肿瘤病灶两径乘积缩小<25%或增大<25%，进展：肿瘤病灶两径乘积增大>25%或出现新病灶。总有效率=(完全缓解+部分缓解)/总例数×100%。

1.4.2观察指标 记录所有患者随访至2016年9月期间的生存状态及治疗失败情况，观察两组患者治疗后近期及远期损伤， 采用CTCAE3.0标准[1]记录所有患者在放化疗过程出现的毒副作用。

1.5统计方法 评价两组患者的近期疗效，并采用Kaplan-Meier 方法计算生存率，生存差异采用Log-rank检验。比较近期及远期毒性反应采用χ2检验。

2 结果

2.1两组宫颈癌患者的近期疗效比较 所有60例宫颈癌患者均顺利完成上述放疗计划，放疗结束后复查盆腔MRI或彩超以评价盆腔肿物近期疗效，其中实验组总有效率为100%，对照组总有效率为86.7%(P<0.05)，两组总有效率比较有统计学意义(P<0.05)，见表1。

表1 两组宫颈癌患者的近期疗效比较 例(%)

2.2两组宫颈癌患者的生存率比较 采用kaplan-meier生存分析log-rank显示，实验组生存率有提高趋势，但是无明显统计学差异(P> 0.05)。见表2和图1。

表2 两组宫颈癌患者4年的生存率比较 例(%)

图1 两组宫颈癌患者4年的生存曲线

2.3两组宫颈癌患者放化疗的近期毒副作用 两组均发生不同程度的白细胞、血红蛋白、血小板和中性粒细胞降低以及急性放射性肠炎和急性放射性膀胱炎等毒副作用，但两组近期毒副作用无统计学差异(P>0.05)，见表3。

表3 两组宫颈癌患者放化疗的近期毒副作用 例

2.4两组宫颈癌患者放化疗的晚期损伤 两组均发生不同程度的晚期放射性直肠炎和晚期放射性膀胱炎，两组比较无统计学差异(P>0.05)。见表4。

表4 两组宫颈癌患者放化疗的晚期损伤

2.5两组宫颈癌患者放化疗失败 实验组复发3例，远处转移2例，其中1例复发患者目前仍带瘤生存；对照组复发5例，远处转移4例，复发合并远处转移1例，其中1例复发患者和1例远处转移患者目前仍带瘤生存。两组放化疗失败例数无统计学差异(χ2=1.491，P>0.05)。

3 讨论

2002年全球宫颈癌发病人数为493,200例，每年死亡人数为273,500例。宫颈癌是世界范围内女性最常见的第三大肿瘤，78%的病例发生于发展中国家，亚洲女性的宫颈癌发病率仍居高不下。宫颈癌是我国女性生殖道恶性肿瘤的首位，成为目前严重的社会公共卫生问题[1]。

近年来，国内外大量的有关宫颈癌同步放化疗与单纯放疗的大样本前瞻性随机对照分组临床研究(包括GOG85、GOG120、RTOG9001、GOG123和NCICD等)表明，以顺铂为基础的同步放化疗较单纯放疗提高了生存率、使死亡风险降低了30%～50%，因而被美国国家癌症研究所推荐为晚期宫颈癌治疗的新标准。美国国立综合癌症网络(NCCN)专家组亦一致认为同步化放疗应成为IB2-ⅣA期宫颈癌患者的初始治疗选择。

目前公认的放疗模式为外照射+后装治疗。后装治疗的方式方法在不同的放疗中心有较大差异，传统的后装治疗为采用宫腔管及双侧阴道穹窿管治疗，该治疗方法对宫腔管和引导穹窿管的直径、长度、角度的选择要求很好，且宫颈癌患者每次治疗时器官的位置不同导致每次的施源器选择不尽相同，因此难以准确预估最佳的施源器型号[2]。另外每次治疗过程中需要经过放置施源器、模拟CT定位、执行放疗计划，患者需要被不断的运输，研究显示这样会导致施源器移位和剂量位置移位[3]，另外，理论上也存在难以避免的缺陷[4,5]：①阴道前后的膀胧、直肠受照剂量过高，而宫颈及周围剂量不足；②对于宫旁侵犯的患者难以达到理想的剂量分布，而组织间插植放疗是将具有针状外套的放射源直接插入肿瘤组织内进行放疗，可以克服上述缺陷，具有效果好、治疗时间短及周围组织损伤小等优点；③对于宫颈管粘连或肿瘤堵塞的患者，腔内放疗难以进行，而外照射补量难以达到理想的剂量要求，后装治疗仍然是宫颈癌根治性放疗的标准组成。可见，组织间插植放疗可以克服传统的后装治疗的上述缺陷，在降低副作用的前提下可以提高肿瘤剂量，可以更好地控制肿瘤。后装放疗由于宫颈局部巨大肿块，宫颈外口显示不清，给放置阴道或宫腔施源器带来一定困难，每次后装腔内置管治疗后，随肿瘤体积的变化，A点(后装放疗剂量参考点)人为因素很大，势必造成A点剂量的不确定性。Alezra等[6]研究发现，分次腔内置管时A点剂量变化达33%～35%，瘤体内剂量不均匀。Kim[7]研究腔内照射常规梨形剂量分布可能不能完全包括大体积肿瘤，成为肿瘤未控和复发的重要原因。组织间插植放射治疗是将具有针状外套的放射源直接插入肿瘤内进行放射治疗，使插植平面及插植体积内的剂量相对均匀，对瘤体的适合度较传统近距离照射明显提高。而且它使肿瘤组织本身得到高剂量照射，肿瘤周围正常组织受量少， 减少了放疗反应，提高了疗效。初始的组织间放疗给予肿瘤的消除剂量，瘤体缩小显著，且对活动性出血患者，亦有很好的止血效果，这些可能是造成组织间插植放疗的有效率高于传统腔内放疗的原因之一。目前，国内外可见比较组织间放疗和传统腔内放疗治疗宫颈癌的比较研究报道，但是这些研究基本均是作为术前新辅助治疗手段，根治性全程放疗治疗宫颈癌的研究则更少。

本研究采用组织间插值放疗+外照射放疗+同期化疗治疗非手术宫颈癌，以期提高肿瘤放疗疗效的同时降低放疗反应，进而得到生存获益，结果显示两组副作用无统计学差异，但对照组存在3级的晚期放疗毒副作用，而实验组较少。本研究受课题研究时间限制，样本量和随访时间有限，虽然实验组较对照组生存率有提高的趋势，但是统计学显示4年内的生存率无明显差异。

综上所述，组织间插值放疗+外照射放疗+同期化疗治疗非手术宫颈癌有提高生存率的趋势，但未得到统计学差异，后续将继续入组扩大样本量，验证组织间插值放疗+外照射放疗+同期化疗治疗非手术宫颈癌的疗效。

1 殷蔚伯，余子豪，徐国镇，等.肿瘤放射治疗学[M].第四版，北京：中国协和医科大学出版社，2008：546-577

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3 Karlsson L, Thunberg P, With A,etal. 3D image-based adapted high-dose-rate brachytherapy in cervical cancer with and without interstitial needles: measurement of applicator shift between imaging and dose delivery[J]. J Contemp?Brachytherapy,2017,9(1):52-58

4 Mahmoud O,?Kilic S,?Khan AJ,etal. External beam techniques to boost?cervical cancer?when?brachytherapy?is not an option-theories and applications[J]. Ann Transl Med,2017,5(10):207-208

5 Liu ZS, Guo J, Zhao YZ,etal. Computed Tomography-Guided Interstitial Brachytherapy for Locally Advanced Cervical Cancer: Introduction of the Technique and a Comparison of Dosimetry With Conventional Intracavitary Brachytherapy[J].Int J Gynecol?Cancer,?2017,27(4):768-775

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7 Kim RY, Pareek P.Radiography-based treatment planning compared with computed tomography (CT)-based treatment planning for intracavitary brachytherapy in cancer of the cervix: analysis of dose-volume histograms[J]. Brachytherapy,2003,2(4):200-206