不孕不育合并高血压对体外受精—胚胎移植结局的影响

倪 佳，黄 静，柳胜贤，何钰辉，王 芳

近年来不孕不育的发病率逐年增高，目前已经占到了育龄人口的12.5%，人数已经超过4 000万，不孕不育将成为仅次于肿瘤及心脑血管病的第三大疾病[1]。辅助生殖技术可提高妊娠率，但多种原因均会影响妊娠结局，如合并高血压、子痫、主动脉夹层、心力衰竭等风险增加，孕产妇致死、致残率升高，所以在助孕前应给予评估。妊娠期高血压疾病(hypertension disorder complicating pregnancy,HDP)对母婴结局具有严重不良影响,临床应尽早控制病情进展,保障母婴安全[2]。不孕不育合并高血压，可使助孕成功率明显降低，有妊娠期高血压疾病者发生出生缺陷、早产、低出生体质量和小于胎龄儿等不良出生结局的危险[3]。但HDP发病机制尚不明确，其发生是多因素、多途径共同致病的，中心环节是母体全身弥漫性内皮细胞的激活和/或损伤[4-5]，为提高高血压合并不孕不育助孕的成功率，并观察助孕妊娠后合并高血压的治疗及分娩情况。本研究回顾性分析我中心不孕不育合并高血压与否的临床资料，现报道如下。

1 材料与方法

1.1研究对象本中心收治的行IVF患者2 262例，不孕不育合并高血压170例为A组，未合并高血压2 092例为B组。纳入标准：①所有患者均符合助孕指征；②血清促卵泡生成素(follicle-stimulating,FSH)在正常范围之内(<10 IU·L-1)；③采用促性腺激素释放激素类似物(gonadotrophin releasing hormone analogue,GnRH-а)标准长方案；④首次接受IVF助孕治疗；⑤所有患者均有获卵。⑥男方精液检查根据世界卫生组织第4版男科精液常规检查手册标准检查后可行IVF。

1.2研究方法

1.2.1观察指标所有不孕不育患者均给予查血压、心电图、尿常规、血常规、肝功能、生化、凝血等检查；对于血压≥140/90 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)者，询问病史、高血压的时间、是否有其他疾病，并给予肾功能、肾动脉、醛固酮、肾素等检查，以排除继发性高血压。对于1、2级高血压者，给予生活指导，如：低盐饮食、运动、思想放松等生活方式改变，如血压仍不达标，可给予降压药物治疗，待血压稳定<140/90 mmHg，给予助孕治疗，妊娠后继续观察，当血压仍≥140/90 mmHg，给予适当药物治疗，如倍他洛克片每次12.5～25 mg，每日2～3次，硝苯地平缓释片每次10～20 mg，每日2次，双氢克尿噻片每次12.5～25 mg，每日1次等，待血压稳定≤130～140/80～90 mmHg，可给予助孕，严密观察至分娩。

1.2.2诊断标准不孕不育的诊断标准为：育龄夫妇同居1 a以上，有正常性生活，在没有采用任何避孕措施的情况下，未能成功怀孕，称不孕不育。高血压诊断标准：收缩压≥140 mmHg和/或舒张压≥90 mmHg。高血压1级：收缩压140～159 mmHg和/或舒张压90～99 mmHg；高血压2级160～179 mmHg和/或舒张压100～109 mmHg；高血压3级收缩压≥180 mmHg或舒张压≥110 mmHg。

1.3IVF-ET过程

1.3.1获得卵母细胞本中心采用标准方案控制性促排卵(controlled ovarian hyperstimulation,COH)，黄体期达菲林降调节，常规果纳芬进行促排卵，阴道B超检测卵泡发育，当≥2个卵泡直径≥18 mm时，注射人绒毛膜促性腺激素(human chorionic gonadotropin ,HCG)，并于注射后36～38 h阴超引导下行卵泡穿刺术获得卵冠丘复合物(oocyte-corona-cumulus complex,OCCC)，置CO2培养箱，37 ℃、5% CO2条件下成熟培养4～6 h，根据男方精液情况行IVF。

1.3.2精液处理男方禁欲3 d后，采用手淫法取精，精液取出后置恒温箱液化，待精液液化后才用PureSperm非连续梯度离心法离心[6]。

1.3.3胚胎培养与移植观察培养至受精后第3天，根据Desai等[7]评分法对胚胎进行形态学评分，选择2～3枚优质胚胎进行移植。优质胚胎标准：正常受精来源，第3天为8细胞Ⅱ级或以上的胚胎。并挑选可用胚胎进行移植或者冷冻。取卵后肌肉注射黄体酮40～60 mg·d-1。移植后14 d测定血、尿HCG值，若为阳性，则于移植后35 d行阴道B超，见孕囊者为临床妊娠。

2 结果

两组年龄、不孕年限、原发不孕率、继发不孕率、助孕方式差异无统计学意义(均P>0.05)，见表1。两组实验室数据差异无统计学意义(均P>0.05)，见表2。两组临床妊娠率、分娩率、流产率、早产率差异有统计学意义(均P<0.05)，两组剖宫产率、新生儿畸形率、母婴死亡率差异无统计学意义(均P>0.05)，见表3。

表1 两组一般情况比较

注：A组：不孕不育合并高血压；B组：不孕不育。

表2 两组实验室胚胎情况比较 %

注：A组：不孕不育合并高血压；B组：不孕不育。

表3 两组临床治疗情况比较 %

注：①B组1例产妇急性重症脂肪肝，孕35周剖腹产一活女婴，产妇死亡。A组：不孕不育合并高血压；B组：不孕不育。

3 讨论

不孕不育发生率逐年增高，一些因素影响助孕结局，即使妊娠也严重影响母婴安全，高血压是其中之一。我国高血压患病率以每年300万的速度递增，全国约有2亿高血压病患者，严重危害人类健康。自2001年卫生部开始规范人类辅助生殖技术以来，该技术朝着健康、有序的方向发展。如何最大限度地保障胚胎安全、降低多胎率，以达到单胎、足月、健康婴儿活产，为辅助生殖的最终目标[8]。对于观察组中首次就医的高血压患者，嘱其观察血压7 d，适当放松心情，消除不孕不育焦虑所致高血压，如血压仍高，应排除继发性高血压。对于1、2级高血压，让其休息及改善生活方式，如运动、低盐饮食、思想放松等，当血压仍≥140/90 mmHg，可给予适当药物治疗，待血压稳定≤130～140/80～90 mmHg，可给予助孕。

不孕不育患者是否患有高血压，在行IVF助孕的过程中，胚胎发育及实验室情况二者并无不同。在临床治疗中，二者分娩方式无差异，但临床妊娠率、分娩率、流产率、早产率两组差异有统计学意义。提示高血压会影响IVF的临床结局，需要对不孕不育合并高血压的患者进行治疗，控制血压在合理的范围内，以保证治疗的安全。

HDP是导致围生期母婴死亡率快速增加的关键因素，此疾病多数发生在妊娠20周左右。据卫生部资料显示，占孕妇的4%左右[9-10]，同时也是导致产妇死亡的第2位原因[11]。其发病机制仍然未明确，对于该病的病因和预防控制方法一直都是临床治疗和妇幼保健机构的重要研究课题。加强对妊娠妇女的健康教育、普及孕期保健知识、使其主动配合规律产前检查，尤其是加强对高龄妊娠妇女以及低龄妊娠妇女的孕期管理、监测，将有利于降低HDP及其并发症发生及改善母婴不良结局[12]。

HDP病因复杂，可能是多因素作用的结果，遗传、免疫、胎盘功能异常、炎症反应等均参与其中，滋养细胞功能异常可能是HDP发生的最主要原因，滋养细胞侵袭力下降导致螺旋动脉重铸不足、胎盘浅着床，造成胎盘组织血供减少，胎盘处于一种缺氧环境，致使滋养细胞分泌释放细胞因子，导致血管内皮损伤、炎症免疫过度激活，从而使HDP从胎盘局部发展到全身各个器官[13]。HDP是临床上最常见的导致医源性早产、胎盘早剥、子痫、产后出血、心衰、肝功能异常、胎儿窘迫、低出生体质量儿，甚至围产儿死亡的重要原因[14]，适当控制血压可明显改善妊娠结局。在适当控制血压的同时，应充分考虑药物对母婴的安全性，因血管紧张素转换酶抑制剂、血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂等药物有胎儿致畸、致死的副作用，禁用于妊娠期高血压[15]。临床上治疗妊娠期高血压的主要药物之一是硫酸镁，但是个体差异比较大，可能需要寻求其他治疗方法对妊娠期高血压疾病患者进行治疗。本研究中不孕不育合并高血压妊娠后，与非高血压妊娠比较，其妊娠率、分娩率、流产率、早产率差异有统计学意义，因此不孕不育妊娠合并高血压应给予降压治疗，以保证母婴安全。

综上所述，不孕不育合并高血压者，首先应明确高血压的原因，并给予原发病的治疗，评估其是否可耐受妊娠，待病情稳定、血压达标后可进行IVF助孕治疗，不孕不育妊娠合并高血压应给予降压治疗，密切观察血压至分娩，并加强孕期宣教，使其主动配合孕期产检，以获得良好的助孕结局。

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