清温饮联合更昔洛韦治疗小儿EB病毒感染的临床效果及对免疫功能的影响

祁建平，祁晓媛，王小娟

(1.河北省沧州中西医结合医院药剂科，河北 沧州 061001；2.河北省沧州市中心医院神经内科，河北 沧州 061001；3.河北省儿童医院感染消化科，河北 石家庄 050031)

清温饮联合更昔洛韦治疗小儿EB病毒感染的临床效果及对免疫功能的影响

祁建平1，祁晓媛2，王小娟3

(1.河北省沧州中西医结合医院药剂科，河北 沧州 061001；2.河北省沧州市中心医院神经内科，河北 沧州 061001；3.河北省儿童医院感染消化科，河北 石家庄 050031)

目的观察清温饮联合更昔洛韦治疗小儿EB病毒感染的临床效果，并分析其对患儿免疫功能的影响，为EB病毒感染的中西医结合治疗提供依据。方法选择 80例EB病毒感染患儿作为研究对象， 随机分为观察组和对照组，每组40例。对照组采用更昔洛韦治疗，观察组采用清温饮联合更昔洛韦治疗，比较2组治疗情况。结果 观察组总有效率(95.0%) 高于对照组 (80.0%)(P<0.05)。观察组退热时间、扁桃体肿大持续时间、咽痛消退时间、肝脾肿大消退时间、颈淋巴结肿大时间均短于对照组(P<0.05)。2组EBV-NA-IgG治疗前后转阴情况无显著变化(P>0.05)，治疗后2组EBV-DNA和EBV-CA-IgM转阴例数较治疗前显著增加(P<0.05)，且观察组增加例数明显多于对照组(P<0.05)。与治疗前相比，2组治疗后ALT、AST和免疫球蛋白显著下降，且观察组下降程度高于对照组(P<0.05)；2组治疗后淋巴细亚类相对于治疗前有明显改善，且治疗后观察组改善程度与对照组差异有统计学意义(P<0.05)。治疗过程中2组不良反应发生率差异无统计学意义(P>0.05)。结论清温饮联合更昔洛韦治疗小儿EB病毒感染疗效确切，患儿症状消退快，不良反应少，可有效降低EB-DNA的含量，促进EB病毒的转化，对于减少患儿受感染后发生恶性疾患的风险具有重要意义。

疱疹病毒4型,人；更昔洛韦；清温饮

EB病毒是一种嗜B淋巴细胞病毒，在人群中尤其是儿童具有普遍易感的特点[1]。更昔洛韦和阿昔洛韦是目前EB病毒常用治疗药物，虽然治疗效果显著，但会引起恶心、呕吐以及白细胞减少等不良反应[2-3]。因此，选择适宜的辅助药物联合更昔洛韦增效减毒治疗小儿EB病毒感染，对于提高疗效及改善预后具有重要意义[4]。本研究采用清温饮联合更昔洛韦治疗EB病毒感染患儿，观察其免疫功能变化，并探讨联合用药的疗效和对患儿免疫功能的影响，旨在为小儿EB感染临床治疗方案的选择提供理论依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择2013年4月—2015年12月在河北沧州中西医结合医院进行治疗的80例EB病毒感染患儿作为研究对象，依据随机数字表法分为2组。观察组40例, 男性26例，女性14例，年龄3～16 岁，平均(6.81±2.34)岁，病程(4.37±2.61)d；发热36例，皮疹6例，眶周水肿8例，扁桃体肿大35例，肝肿大30例，脾肿大16例，肺炎8例，心脏扩大1例，脑电图异常1例，蛋白尿15例，血尿5例；EB病毒阳性38例，抗EB病毒衣壳蛋白的IgM抗体(EBV-CA-IgM)阳性36例，抗EB病毒抗原的IgG抗体(EBV-NA-IgG)阳性2例。对照组40例, 男性28例，女性12例，年龄 3～16岁，平均(6.85±2.70)岁，病程(4.30±2.69) d；发热32例，皮疹4例，眶周水肿6例扁桃体肿大36例，肝肿大32例，脾肿大18例，肺炎9例，心脏扩大2例，蛋白尿15例，血尿6例；EB病毒阳性34例，EBV-CA-IgM阳性38例，EBV-NA-IgG阳性2例。2组性别、年龄、病程、临床症状等一般资料差异均无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

本研究经医院伦理委员分批准，并与患儿家属签署知情同意书。

1.2 纳入和排除标准 纳入标准：①临床符合《诸福棠实用儿科学》第7版[5]中EB病毒感染的诊断标准以及中医辨证分型标准；②年龄3～16岁；③病程<1个月；④无严重心、脑、肾等重要器官损害的患儿；⑤能够坚持用药的患儿。排除标准：①中医辨证为其他证型患儿；②已经确诊为EB病毒感染，但已在院外应用过其他抗病毒或中药治疗的患儿；③接受过激素和其他免疫抑制剂治疗的患儿；④治疗不合作者；⑤继发严重神经系统和循环系统障碍的患儿；⑥纳入研究后患儿服药时出现严重不良反应，无法继续使用相关药物。

1.3 治疗方法 保证所有病情处于急性期的患儿绝对卧床休息，尽量避免剧烈运动。观察组采用清温饮联合更昔洛韦治疗，对照组采用更昔洛韦治疗，2组均静脉滴注更昔洛韦和5%的葡萄糖，10 mg·kg-1·d-1， 2次/d。对于其中合并细菌感染的患儿使用抗生素进行抗感染治疗，但抗生素的选择需要严格在临床药敏试验结果上进行。观察组在以上治疗的基础上根据中医辨证分析结果，联合清温饮对热毒内蕴、气滞血瘀证的患儿进行治疗。清温饮组成为黄芩、丹参、牡丹皮、大青叶、玄参、连翘、蒲公英、夏枯草、板蓝根、白花蛇舌草、桃仁、柴胡、赤芍各6 g，金银花10 g，甘草3 g，免煎冲服，1剂/d。2组疗程均为4周。

1.4 观察指标

1.4.1 疗效判断标准 治疗效果判定标准制定参考《中医病证诊断疗效标准》进行。痊愈：相关临床症状和体征完全消失，无其他并发症出现，临床实验室相关检查指标均恢复正常，疗效指数≥80%。显效：患儿症状和体征以及临床实验室检查各项指标均显著改善和好转，无其他并发症出现，疗效指数60%～79%。有效：患儿症状和体征减轻，临床实验室检查各项指标好转，无其他并发症出现，疗效指数30%～59%。无效：临床症状与体征无改善甚至加重，继发并发症，实验室检查相关指标无明显变化甚至有恶化趋势，疗效指数<30%。总有效率=(痊愈+显效+有效)/80×100%。疗效指数=治疗前后积分差值/治疗前积分×100%。

1.4.2 症状改善指标 记录患者治疗过程中发热、咽痛、颈淋巴结肿大、扁桃体肿大、肝脾肿大等消退时间。

1.4.3 病毒转阴及免疫功能变化 观察2组治疗前后EB-DNA、EBV-NA-IgG和EBV-CA-IgM转阴以及2组治疗前后异形淋巴细胞数量、淋巴细胞亚类、免疫球蛋白等免疫功能变化。

1.4.4 不良反应 记录2组治疗过程中各种不良反应发生情况。

1.5 统计学方法 应用SPSS 19.0软件进行统计学分析。等级资料比较采用秩和检验；计量资料比较分别采用独立样本的t检验和配对t检验；计数资料比较采用χ2检验。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 2组临床疗效比较 观察组临床疗效和总有效率均明显高于对照组, 差异有统计学意义(P<0.05)，见表1。

表1 2组治疗效果比较Table 1 Comparison of curative effect of two groups of patients (n=40，例数，%)

2.2 2组症状改善情况比较 观察组退热时间、扁桃体肿大持续时间、咽痛消退时间，肝脾肿大消退时间、颈淋巴结肿大时间均明显短于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)，见表2。

组别退热时间扁桃体肿大持续时间咽痛消退时间肝脾肿大消退时间颈淋巴结肿大时间观察组3．1±0．95．2±1．23．2±1．37．2±1．51．5±0．7对照组4．5±1．17．5±1．44．2±1．59．2±1．91．8±0．6t6．2307．8893．1865．2252．058P0．0000．0000．0010．0000．021

2.3 2组病毒转阴情况比较 治疗前2组EBV-DNA、EBV-CA-IgM和EBV-NA-IgG转阴率差异均无统计学意义(P>0.05)；治疗后2组EB V-NA-IgG转阴率较治疗前无显著变化(P>0.05)，治疗后2组EBV-DNA和EBV-CA-IgM转阴率较治疗前显著增加(P<0.05)，且观察组转阴率高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表3。

表3 2组病毒转阴情况比较 Table 3 Comparison of two groups of patients with virus negative cases (n=40，例数，%)

*P<0.05与治疗前比较(χ2检验)

2.4 2组免疫功能变化 治疗前2组IgA、IgG、IgM和丙氨酸转氨酶(alanine aminotransferase,ALT)、天冬氨酸转氨酶(aspartate amino transferase，AST)差异均无统计学意义(P>0.05)；治疗后2组IgA、IgG、IgM和ALT、AST均较治疗前明显下降(P<0.05)，但观察组下降幅度更大，差异有统计学意义(P<0.05)。见表4。

组别IgA(g/L)治疗前治疗后IgG(g/L)治疗前治疗后IgM(g/L)治疗前治疗后观察组2．4±0．71．9±0．5∗12．9±2．110．8±2．3∗1．9±0．41．4±0．4∗对照组2．5±0．72．2±0．5∗12．7±2．411．8±1．2∗2．0±0．61．7±0．6∗t0．6392．6830．3972．4380．8772．631P0．5250．0090．6930．0170．3830．010组别ALT(U/L)治疗前治疗后AST(U/L)治疗前治疗后观察组118．1±28．130．9±6．3∗80．4±12．427．6±5．6∗对照组110．9±25．956．8±11．8∗79．5±13．445．3±10．5∗t1．19212．2460．3129．407P0．2370．0000．7560．000

*P<0.05与治疗前比较(配对t检验)

2.5 2组治疗前后淋巴细胞和NK细胞比较 治疗前2组CD3+、CD4+、CD8+、CD4/CD8、B细胞和NK细胞差异均无统计学意义(P>0.05)；治疗后2组CD3+、CD8+均较治疗前明显降低，CD4+、CD4+/CD8+、B细胞和NK细胞均较治疗前明显升高(P<0.05)，但观察组降低和升高幅度更大，差异有统计学意义(P<0.05)。见表5。

组别CD3+(%)治疗前治疗后CD4+(%)治疗前治疗后CD8+(%)治疗前治疗后观察组83．7±6．774．9±6．5∗14．9±2．530．8±5．7∗59．9±8．431．4±8．6∗对照组86．5±6．778．2±6．5∗13．9±2．925．4±6．8∗60．0±9．142．9±7．6∗t2．0132．2701．6523．8490．0516．337P0．0240．0130．0510．0000．4800．000组别CD4+/CD8+治疗前治疗后B细胞(%)治疗前治疗后NK细胞(%)治疗前治疗后观察组0．3±0．20．9±0．2∗5．5±1．114．9±3．1∗8．4±2．113．6±2．4∗对照组0．4±0．30．7±0．2∗5．9±1．211．8±2．8∗8．5±2．210．3±2．5∗t1．7544．4721．5544．6930．2086．022P0．0420．0000．0620．0000．4180．000

*P<0.05与治疗前比较(配对t检验)

2.6 2组不良反应比较 对照组在治疗过程中出现3例白细胞减少症，不良反应发生率为7.5%；观察组出现1例肝功能异常，不良反应率发生为2.5%。所有不良反应在停药10 d后恢复正常。2组不良反应发生率差异无统计学意义(χ2=0.263，P=0.608)。

3 讨 论

EB病毒是一种能够诱发肿瘤的疱疹病毒，其致病机制为：EB病毒侵犯人体正常的B细胞，使其受到隐性感染，导致细胞增生和转化出现异常，从而出现发热、咽痛、淋巴结肿大、肝脾肿大等临床表现，造成疾病发生。EB病毒感染起病缓慢，受感染患儿的病情严重程度不一，但多引起患儿多个器官组织功能障碍，严重影响患儿的身体健康，甚至会威胁患儿的生命[5-6]。因此，早期的诊断和治疗对患儿十分重要[7]。更昔洛韦是目前临床治疗EB病毒感染的特效药物，其作为广谱类抗病毒药物具有显著的临床治疗效果。但大量的基础研究和临床研究资料显示，接受更昔洛韦治疗的患儿常会出现恶心和呕吐等胃肠道反应，以及药物剂量增加导致的白细胞减少等，故需要严格遵守用药剂量和时间[8]。

中医认为，小儿EB病毒感染的病机是邪毒入侵经络并停留其中，客于血脉肌肤，气血凝滞，日久导致癥瘕。其属于温病范畴，具有热、毒、痰、瘀的病理特点[9]。因此，治疗的原则和关键在于祛除病邪，调气活血，恢复气血的流畅和充盈[10]。清温饮的处方中君药为黄芩、白花蛇舌草、大青叶和蒲公英，其目的在于清泄气分上下火热毒邪；臣药为夏枯草、板蓝根、连翘、金银花，目的在于清透气分表里之热毒，清热解毒消痈；玄参、牡丹皮、赤芍清血分之热，凉血解毒、养阴化瘀；佩服桃仁、丹参共为佐药，活血祛瘀、破癥除瘕；甘草调和诸药；全方共奏宣散热毒和畅气消瘀之功效。本研究采用清温饮联合更昔洛韦治疗小儿EB病毒感染，治疗有效率较更昔洛韦治疗组80.0%提高至95.0%，患者各项症状改善时间(发热、咽痛、颈淋巴结肿大、扁桃体肿大、肝脾肿大等消退时间)显著缩短，不良反应率无显著增加。提示清温饮联合更昔洛韦治疗小儿EB病毒感染安全有效，联合用药具有协同增效的作用。

本研究结果显示，2组EBV-NA-IgG治疗前后转阴情况无显著变化(P>0.05)，但治疗后EBV-DNA和EBV-CA-IgM转阴率较治疗前显著增加(P<0.05)，且观察组转阴率显著高于对照组(P<0.05)。提示清温饮能够抑制病毒的复制增殖，分析其原因是清温饮中的夏枯草提取物对于EB病毒诱导的淋巴瘤Raji细胞增殖具有抑制作用，可导致细胞死亡，从而抑制EB病毒改变B淋巴细胞的作用；黄芩能杀伤EB病毒的抗原，金银花、柴胡可抑制EB病毒抗原表达；丹参则能加快EB病毒的降解[11]。

患儿受到EB病毒感染后，咽部B淋巴细胞首先受到感染；之后病毒进入循环系统中，复制增殖导致病毒血症；最后进入患儿全身的淋巴组织中，可在淋巴细胞内存在。受到EB病毒感染后的B淋巴细胞表面的抗原发生改变，刺激T细胞增殖，导致内脏器官受累以及全身性淋巴结肿大,损害患儿的免疫功能，患儿免疫功能的损害和紊乱会促进EB病毒感染疾病发生和发展[12]。本研究结果显示，治疗后患儿免疫球蛋白含量上升，淋巴细胞CD4+/CD8+、B细胞、NK细胞水平显著升高，且观察组升高程度显著高于对照组(P<0.05)。说明中药能够调节患者特异性免疫和非特异性免疫，改善患儿免疫功能，促进疾病痊愈。笔者认为，这种调节作用与清温饮处方成分显著相关。现代药理学研究证明，桃仁、丹参等药物能促进非特异性免疫，尤其是与清热解毒类药物联用时，可增强该类药物的非特异性抗感染作用；同时对T淋巴细胞的广泛毒性具有抑制作用，能有效抑制机体细胞免疫，减对多个脏器的损害[13-15]。黄芩具有促进淋巴细胞的转化，增强网状内皮系统和细胞的吞噬功能以及增强NK细胞活性等作用，从而增强机体的非特异性免疫力。丹参则属于活血化瘀类药物，同样在改善和免疫功能方面具有作用，其机制：一方面为促进非特异性免疫，改善毛细血管的活性和局部循环，在促进炎症吸收同时减少渗出；另一方面为抑制机体T淋巴细胞，减弱其广泛毒性效应，从而减轻T淋巴细胞引发的免疫炎症反应。

综上所述，清温饮联合更昔洛韦治疗小儿EB病毒感染疗效确切，不良反应少，症状消退快，并可降低EB-DNA含量，促进EB病毒转化，对于减少患儿受感染后发生恶性疾患的风险具有重要意义。

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(本文编辑：许卓文)

Clinical efficacy of Ganciclovir combined Qing Wen decoction on the treatment of EB infection in children and its influence on immune function

QI Jian-ping1， QI Xiao-yuan2， WANG Xiao-juan3

(1.Department of Pharmacy, Cangzhou Hospital of Traditional Chinese and Western Medicine, Hebei Province, Cangzhou 061001, China； 2.Department of Neurology, Cangzhou Central Hospital, Hebei Province, Cangzhou 061001,China； 3.Department of Infectious Diseases, Hebei Children′s Hospital, Shijiazhuang 050031, China)

Objective To observe the clinical effect of the Qing Wen decoction combined with ganciclovir on the treatment of children with EBV infection, and to analyze its influence on immune function, provide the basis for the treatment of EB virus infection with integrated traditional Chinese and Western Medicine. Methods Eighty cases of children with EB infection were selected and randomly divided into the observation group and the control group, 40 cases in each group. The control group patients were treated with ganciclovir, the observation group patients were treated by Qing Wen decoction combined with ganciclovir, treatment effects were compared between the two groups. Results The total effective rate of the observation group and the control group were 95%，80%, and the difference in the effective rate between the two groups was statistically significant (P<0.05). Compared with the control group, the improvement time of the observation group was significantly shorter (P<0.05). Children EBV-NA-IgG negative before and after the treatment had no significant change (P>0.05), but compared with before treatment, the number of EBV-DNA and EBV-CA-IgM negative cases of the two groups of children significantly increased after treatment (P<0.05), and the observation group increased the number of cases was significantly higher than that of control group (P<0.05). Compared with before treatment, ALT, AST and immune globulin in two groups were decreased significantly after treatment, and the decreased degree in observation group was higher than that in the control group; lymphocyte subclass was improved significantly after treatment in two groups of children, and the improvement degree of the observation group was higher than that of the control group (P<0.05). The adverse reaction rates in the two groups were not statistically significant (P<0.05). Conclusion The effect of Qing Wen decoction combined with ganciclovir in treatment of children with EB infection is curative. Symptoms subside quickly in children. The drugs have less adverse reaction, can effectively reduce the EB-DNA content, and promote the EB virus transformation. It is important to the reduce the risk of children infected after the occurrence of malignant disease.

herpesvirus 4, human; ganciclovir; Qing Wen decoction

2016-03-29；

2016-04-18

祁建平(1961-)，男，河北沧州人，河北省沧州中西医结合医院副主任药师，医学学士，从事中药学研究。

R737.9

A

1007-3205(2017)01-0038-05

10.3969/j.issn.1007-3205.2017.01.009