石远凯：从临床研究看中国新药创新机遇

费菲

2016年4月21～22日，第二届“中国新药走向世界的征程——中国新药创新之跨越机遇”在北京召开。大会主席华领医药技术（上海）有限公司董事长陈力博士、北京协和医院临床药理中心胡蓓教授、深圳微芯生物科技有限责任公司执行副总裁宁志强博士、中国医药创新促进会执行会长宋瑞霖、中国医药创新领军人物深圳微芯生物科技有限责任公司总裁鲁先平、中国医学科学院肿瘤医院副院长石远凯教授分别从政策、研发和临床应用的角度与参会者分享了中国生物医药产业的现状、机遇和挑战。

“原创新药研发应该以临床需求为驱动、以科学为导向。”中国医学科学院肿瘤医院副院长在会上表示，肿瘤的治疗方式不断演变，个体化治疗成为现今肿瘤治疗的新趋向，我国新药研发进展迅速，分子靶向药物成为研究热点，新药研发过程需严格遵守GCP规范等。

肿瘤治疗方式的演变，以常见肿瘤为例，非小细胞肺癌在1960年常规治疗是手术，2010年采用手术+化疗+放疗+靶向治疗，而现今的新趋向是微创手术、个体化靶向治疗；乳腺癌1960年的常规治疗是根治手术或超根治手术，2010年采用小手术+放疗+化疗+内分泌+靶向治疗，而今天的治疗趋势是高龄可以不放疗，采用分子分型为基础的个体化治疗；胃癌也经历了1960年的手术常规治疗，2010年的手术+化疗，再到今天的手术+化疗+靶向药物的过程；淋巴瘤也从放疗或化疗、放疗+化疗+靶向治疗发展为现今的细致分子分型和靶向治疗。

分子靶向药物研究备受关注

近年来随着分子生物学的迅速发展，涌现出众多不同作用机制的抗肿瘤新药。针对特定基因和信号通路变异的靶向治疗方法显著提升癌症治疗效果，是近年来癌症医学的研究热点。研发安全、有效和经济的自主肿瘤靶向药物能改善民生和国家安全。

传统化疗药物与分子靶向药物的对比可见，从作用靶点、选择特异性、毒性和疗效都有很大差异。传统化疗药物主要作用靶点是细胞周期、DNA、RNA或蛋白质，分子靶向药物则作用于癌特异蛋白分子、核苷酸片段、信号传导通路；传统化疗药物选择性差，治疗窗窄，而分子靶向药物特异性较高；传统化疗药物毒性大，对造血系统和消化系统器官易造成损害，分子靶向药物则只有低的非特异性毒性，易与内分泌、生物品、化疗、放疗联合治疗；传统化疗药物对肿瘤起姑息作用，分子靶向药物则有可能通过监测基因的突变和其它标志物预测疗效达到个体化治疗。

2015年ASCO癌症治疗进展：靶向药物齐头并进，百花齐放。新审批的5种新药有：Olapafib，作用靶点是BRCA1/2或ATM，适应证是有缺陷的BRCA基因突变晚期卵巢癌治疗；Palboeielib的作用靶点是CDK4/6，作为一线药物治疗ER阳性、HER2阴性转移性乳腺癌的适应证；Lenvatinib（乐伐替尼）是一种口服多受体酪氨酸激酶（RTK）多靶点抑制剂，作用于VEGFRs1/2/3，FGFRs1-4，PDGFRa，RET和KIT靶点，治疗放射性碘难治性分化型甲状腺癌（RR-DTC）；Panobinos-tat作用于HDAC靶点，用于既往接受至少2种治疗方案治疗失败的多发性骨髓瘤患者；Sonidegib作用于SMO靶点，作用于经手术或放射治疗后病情复发以及不适合这两种治疗方案的局部晚期基底细胞癌。

美国食品药品监督管理局（FDA）批准增加适应证的12种新药：Ramucirumab（Cyramza，雷莫芦单抗）批准扩展使用治疗侵袭性非小细胞肺癌（NSCLC）；静脉注射贝伐单抗（Avastin）联合化疗用于复发性铂耐药卵巢癌的适应证；Ramucirumab（注射用Cyramza）；Ruxolitinib（Jakafi）增加治疗真性红细胞增多症（PV）的新适应证，成为获批用于真性红细胞增多症的首个治疗药物，此前Jakafi已获批作为首个骨髓纤维化（myelofibrosis）的治疗药物；lanreotide（兰瑞肽）增加用于治疗无法切除或中度分化、局部晚期或转移性的胃肠胰腺神经内分泌肿瘤的适应证。抗癌药依鲁替尼Lbrutinib（Imbruvica胶囊）获批用于既往接受过至少一次治疗的慢性淋巴细胞白血病（CLL）患者的治疗，此前获批用于至少接受过一次来那度胺或其他药物治疗的套细胞淋巴瘤（MCL）患者的治疗，2个适应证获批均基于客观缓解率（ORR）数据，尚未建立存活或疾病相关症状改善的数据；人血管内皮生长因子受体2拮抗剂Ramucirumab（Cyramza）获准增加用于进展期胃癌或胃食管连接部腺癌患者治疗的适应证；Gefitinib（吉非替尼，Iressa）用于EGFR酪氨酸激酶激活突变的局部晚期NSCLC成年患者适应证的新药申请已被接受；Carfilzomib（Kyprolis）增加复发性多发性骨髓瘤适应证的优先审查已被接受。Nivolumab（Opdivo）增加的2个适应证分别用于晚期黑色素瘤、晚期（转移性）鳞状非小细胞肺癌患者（主要是以铂类为基础化疗或化疗后疾病出现恶化的患者）；Pembrolizumab（Keytruda）获批用于治疗对其他不再反应的晚期或不可切除黑色素瘤；肿瘤治疗电场Tumor-treating fields device（Optune）便携式无创器械，用于治疗最新确诊的多形性胶质母细胞瘤（GBM）患者。

石远凯教授分析，我国抗肿瘤药物研发发展迅速，国家设置了“十一五”重大新药创制科技重大专项加速了我国新药研发。国家食品药品监督管理总局（CFDA）药品审评中心对2011年1月～2013年7月我国抗肿瘤药物申报和审评情况的回顾分析报告显示，自2007年起，抗肿瘤药物申报量上升，占临床研究比例也在迅速上升，2012年为30%，2013年超过了40%。

目前我国已上市的分子靶向药物包括：贝达药业的EGFR激酶抑制剂埃克替尼，深圳微芯生物科技的组蛋白去乙酰化酶抑制剂西达本胺，先声药业的抗血管生成药人血管内皮抑制素，江苏恒瑞药业的小分子抗血管生成靶向药物阿帕替尼等。我国自主原创抗肿瘤分子靶向新药发展迅猛，不断进入临床应用，几个具有代表性的分子靶向新药有：第一代EGFR-TKI药物埃克替尼、第三代EGFR-TKI药物艾维替尼、多靶点的受体酪氨酸激酶抑制剂安罗替尼、ALK/FAK/IGFIR多激酶抑制剂CT-707、Bruton酪氨酸激酶抑制剂CT-1530、程序性死亡受体-1（PD-1）抗体JS001、c-MET抑制剂BPI-9016M。

精准医学时代，如何找准肿瘤创新药研发方向？

肺癌是精确诊断与靶向治疗结合的成功范例。比如EGFR为分子靶点的吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼、阿法替尼、C0-1686、AZD9291；ALK为分子靶点的克唑替尼、Alectinib；Met为分子靶点的Tivantinib（ARQl97）、Onartuzumab（MetMab）、Cabozantinib（XLl84）；FGFRl为靶点的Nintedanib，XL999；HER-2为分子靶点的阿法替尼；RET/ROS融合基因为分子靶点的克唑替尼，AP26113，ASP3026；HSP 90为分子靶点的Ganetespib；PD-1/PDL-1为分子靶点的Nivolumab和MPDL3280A，P13K/PTEN/AKT为分子靶点的BEZ235，XL-765等；RAS/MAPK通路的Pimastertib，Refametinib，TAK733等。

2011～2015年我国发表的肺癌临床试验多达1400多篇，发表在NEJM上的我国重要肺癌临床试验IPASS研究开启了肺癌精准医学的里程碑。该研究结果显示，EGFR基因突变的患者在接受吉非替尼治疗后，肺癌恶化进展速度较传统化疗显著降低。不仅如此，吉非替尼副作用小，患者长期服药后不会出现严重的毒性反应，生活质量得以保证。

EGFR-TKI一线治疗EGFR基因突变患者的随机试验中，比较了Ⅲ期临床中腺癌患者突变人群亚组分析，汇总了IPASS研究（亚裔、不吸烟患者群）、FirstSignal研究（韩裔、不吸烟患者群）两项研究。IPASS研究（n=261）比较TKI治疗组和传统化疗组的无进展生存期（PFS）是9.5 vs.6.3月，HR=0.48，95%CI（0.36～0.64）；总生存期（0S）为21.6 vs.21.9月，HR=0.78，95%CI（0.50～1.20）。First Signal研究（n=42）比较TKI治疗组和传统化疗组的无进展生存期（PFS）为8.4 vs.6.7月，HR=0.61，95%CI（031～1.22）；总生存期（OS）为30.6 vs.26.5月，HR=0.82，95%CI（0.352～1.922）。

EGFR突变人群中进行的Ⅲ期临床研究荟萃分析中，纳入了NEJ002研究（日本患者群，n=228）、WJTOG3405研究（日本患者群，n=172）、OPTIMAL研究（中国患者群，n=154）、EURTAC研究（高加索裔患者群，n=173）、Lux-lung3研究（高加索裔、亚裔患者群，n=345）、Lux-Lung6研究（亚裔患者群，n=364）、CONVINCE研究（中国患者群，n=285）。结果显示，TKI治疗组在无进展生存期（PFS）方面高于传统化疗组，在总生存期（OS）方面则低于传统化疗组。