阿司匹林抗肿瘤的机制研究进展

●曹秀梅

阿司匹林抗肿瘤的机制研究进展

●曹秀梅

根据近年来国内外文献资料，总结、归纳已报道的各种结构类型的非甾体抗炎药的抗肿瘤活性，综述了近年来非甾体抗炎药抗肿瘤活性的研究进展，其中包括: 水杨酸衍生物、芳基烷酸类、1，2-苯并噻嗪类、邻氨基苯甲酸和二芳基取代类，并讨论了新型非甾体抗炎药的抗肿瘤作用的研究方向，为具有抗肿瘤活性的非甾体抗炎药的开发提供了思路。

非甾体抗炎药；环氧合酶-2；抗肿瘤

阿司匹林(aspirin)，又名乙酰水杨酸，是常见的非甾体类抗炎药(NSAID)，主要作用为解热、镇痛、抗炎，常用于治疗感冒、头痛、发热和风湿类疾病，还可用于预防心血管疾病[1-2]，其主要作用机制为抑制环氧化酶(COX)活性，降低前列腺素(PG)合成等。但由于阿司匹林同时具有抗凝作用，故可导致胃十二指肠溃疡、出血等。刘珣等[3]研究发现，阿司匹林除具有上述经典药理作用之外，还可降低直肠癌、结肠癌等多种癌症的发生率及病死率，在抗肿瘤方面具有重要作用，且其安全性高于其他抗肿瘤药物，在肿瘤患者的治疗中得到越来越广泛的关注。本文就阿司匹林应用于肿瘤患者的研究进展进行综述。

1 抑制环氧合酶（cyclooxygenase,COX）活性

在细胞膜中只合成在脂质双分子层的单层，由3个独立的结构域构成：上皮生长因子样结构、膜结合模体以及酶样结构，其结构使得花生四烯酸可以从双分子层的内部与酶结合。酪氨酸（Tyr）385 和丝氨酸（Ser）530定位于COX 的活性中心的顶点。阿司匹林主要通过对Ser530进行乙酰化来抑制COX，并从空间上阻止花生四烯酸与Tyr385接触。COX-2 与 COX-1 在结构上有 60%的相似性，COX-2具有COX-1的生物学及药理学特性，但不会对人体产生消化道副反应。环氧合酶可以催化花生四烯酸转化为前列腺素及相关的二十烷酸[4]。此外，作为选择性 COX-1 抑制剂，阿司匹林还能抑制细胞增殖、基质金属蛋白酶(MMP)的活性及结肠癌细胞侵袭[5]。有研究表明，阿司匹林可以显著性抑制过度表达 COX-2的大肠癌的风险。但是近来更多证据表明，阿司匹林的抗癌机制可能与COX-2 并无直接关系，因为在COX-2表达阴性的结肠癌细胞中，阿司匹林也可诱导其细胞凋亡。一项关于COX-2表达阴性的结肠癌SW480 细胞的研究表明，阿司匹林可以直接抑制 SW480 细胞生长，G0/G1期捕获结肠癌细胞并诱导其凋亡；并可进一步改变癌细胞形态，造成染色质浓缩，核碎裂及凋亡小体的产生；还可减少SW480细胞Bcl-2表达增加其Bax表达[6]。

2 抑制NF-κB活性

NF-κB又称κ基因结合因子,是一种转录因子,有广泛的生物学作用。在静止期细胞中,蛋白二聚体(主要P50-P65)与其特异性的抑制蛋白IκB形成三聚体(P50-P65-IκB),以非活化的形式存在于细胞质中。当细胞受到病毒或细菌感染、紫外线照射和感染前期细胞因子等作用刺激后,IκB在IκB激酶(IκB kinase,IKK)作用下发生磷酸化而降解失活,NF-κB和IκB解离,NF-κB经转位进入细胞核而获得活性。随后NF-κB与细胞核上的某些基因结合,调节基因的转录,抑制肿瘤细胞的凋亡。英国学者Thoms等[7]用Western blot方法检测阿司匹林作用于结肠癌细胞株HT29的周期依赖蛋白激酶P33cdk2的表达,发现其活性降低可导致细胞生长停滞,诱导细胞凋亡。阿司匹林诱导凋亡与这些蛋白的降低有关。阿司匹林还通过抑制NF-κB活性诱导凋亡。一些研究表明人及小鼠的COX-2基因启动子含有能与NF-κB结合的特异的DNA序列。以上研究显示抑制细胞周期依赖蛋白激酶、诱导细胞凋亡是非甾体类抗炎药物抗肿瘤的一种分子机制。

3 抑制过亚硝酸盐介导的DNA损伤

氧化应激在多种慢性疾病，包括癌症的发展过程中起着重要作用，其中一种重要的氧化应激介导因子就是过亚硝酸盐。过亚硝酸盐系由巨噬细胞释放NO及超氧化物的反应而生成过亚硝酸盐可以分解多种细胞成分，包括DNA、蛋白质及磷脂膜。过亚硝酸盐以及SIN-1可以导致DNA 双链分解。已经证实，阿司匹林在血浆浓度为0.25～2mmol/L时，可以显著性抑制由过亚硝酸盐以及SIN-1导致的DNA 断裂。有的研究者还发现，阿司匹林可使由250μmol/L SIN-1 导致的氧消耗减少，提示阿司匹林可能影响到SIN-1的自身氧化效应。

4 抑制蛋白酶体功能，诱导肿瘤细胞凋亡

Dikshit 等[8]研究发现，在神经细胞受损的小鼠中，阿司匹林可以抑制蛋白酶体功能，并引起严重的线粒体损伤。阿司匹林可以导致剂量和时间依赖的蛋白酶体减少，并使与细胞死亡相关的泛素蛋白增加。阿司匹林还可以延长 EGFR 的半衰期；此外，阿司匹林抑制蛋白酶体的作用也可以解释NF-κB活性降低的部分原因。

5 激活钙激活中性蛋白酶基因

Lee等[9]研究发现，阿司匹林可以抑制宫颈腺癌细胞增殖，引起宫颈癌细胞核浓缩。钙激活中性蛋白酶(Calpaim)是一种钙依赖半胱氨酸蛋白酶，可引起钙依赖细胞死亡。钙激活性蛋白酶可以通过细胞色素C引起细胞凋亡，其在肿瘤细胞粘附及运动中都起到重要作用。 随着钙激活中性蛋白酶基因的表达，肿瘤生长减少，阿司匹林的这种作用可能还与半胱天冬氨酸酶有关。

综上所述，阿司匹林可以通过多种分子生物学机制促进肿瘤细胞凋亡，抑制肿瘤细胞增殖，减少肿瘤负荷，尤其是在消化道肿瘤领域。但是，阿司匹林抗肿瘤的机制尚未完全清楚，尚有待深入研究分析。

（作者单位：鄂州仁健医院）

[1]谭杰,李承晏,俞小梅等.阿司匹林每日服用100mg在缺血性卒中二级预防中的作[J].疑难病杂志,2011,10(3):173.2冯勇.

[2]阿司匹林肠溶片联合辛伐他汀治疗老年短暂性脑缺血发作的疗效观察[J].实用心脑肺血管病杂志,2012,20(6):1039.

[3]徐美华,张桂英,谢兆霞,等.阿司匹林抗消化道肿瘤作用的研究[J].国外医学:生理、病理科学与临床分册,2002,22(5):473－474.

[4] Hyde CA,Missailidis S.Inhibition of arachidonic acid metabolism and its implication on cell proliferation and tumourangiogenesis [J].Int,2009,9(6):701-715.

[5] Koontongkaew S,Monthanapisut P,Saensuk T.Inhibition of arachidonic acid metabolism decreases tumor cell invasionand matrix metalloproteinase expression [J].Prostaglandins Other Lipid Mediat,2010,93(3-4): 100-108

[6] Lai MY,Huang JA,Liang ZH,et al. Mechanisms under-lying aspirin-mediated growth inhibition and apoptosis in-duction of cyclooxygenase-2 negative colon cancer cell line SW480 [J] . World J Gastroenterol,2008,14 (26):4227-4233.

[7]Thoms HC,Dunlop MG,StarkLA, et al. p38-mediatedinactivation of cyclin D1/cyclin-dependent kinase 4 stimulatesnucleolar translocation of RelA and apoptosis in colorectalcancer cells[J].Cancer Res,2007,67(4):1660-1669.

[8] Chattopadhyay M,Goswami S,Rodes DB,et al.NO-re-leasing NSAIDs suppress NF-κB signaling in vitro and in vivo through Snitrosylation[J].Cancer Letters,2010,298(2):204-211.

[9] Dikshit P, Chatterjee M,Goswami A,et al. Aspirin in-duces apoptosis through the inhibition of proteasome func-tion [J]. J Biol Chem,2006,281(39):29228-29235.