探讨药品稳定性试验管理方法

●吕忠辉

探讨药品稳定性试验管理方法

●吕忠辉

进行药品稳定性试验管理可以不断提升药品的质量以及稳定性的，其不仅仅对于临床应用有着重要的意义，同时在会对其销售、科研有一定的影响，基于此，本文分析了药品稳定性试验的意义，影响因素以及如何对其进行管理。

药品稳定性；试验；管理

药品稳定性试验过程中最为重要的内容则是应该观察药品在一定的光线、温度以及湿度的环境下，可以给药品的使用、运输、储存以及销售等等提供一定的技术基础，同时也可以对药品的有效期和试用期等等的制定有着较为重要的作用。而一个同样的药品稳定性试验中就包含有了对因素实验的影响、加速实验以及长期稳定实验等等三个方面，同时也是药品质量控制中最为重要的一个环节。药品中稳定性其在药品运输、储藏等等环境之下，可以确保药物的活性。

1 药品本身的性质分析

在对包装进行选择之前，需要明确好药物本身的性质，同时对于光、温、湿等等敏感程度进行分析，比如说对于光敏感酚类药物（例如苯酚以及肾上腺素等）以及分子之中具有的双键的药物（例如维生素A、D以及维生素B12等等）的药品，应该选择具有着比较有效的遮光的材料以及容器，同时也需要可以最大程度上缓解药物分解的程度。一些研究者取复方碘口服溶液并且将其分别装在棕色玻璃瓶中以及棕色塑料瓶之中。两组试验药品都将其放在比较暗处的储物架之上，并且将其温度保持在20℃～25℃的范围内,同时其相对湿度也要求控制在45%～65%之间。在15天后之后查看，可以发现复方碘口服溶液使用棕色塑料瓶包装含量下降至标示量的90%以下，用棕色玻璃瓶包装碘的含量可以发现机会没有什么变化。并且对于一些的湿度敏感的β-内酰胺类药物,含有酚基、烯醇基、芳胺基等还原基团的易受氧化的药物，那么就要求选择一些高阻隔的包装材料，如此就可以有效降低的空气之中水分以及氧气的穿透，较为容易受到氧化的药物，也可以应用提升抗氧剂包装的形式。

2 不同规模样品进行稳定性试验的目的以及基本意义

其在对药物进行研发的初级阶段,药学进行研究通常还在进行着不同处方剂型上的研究中，因此就没有办法提供不同批次以及不同生产规模样品，以及一些比较完整的稳定性试验数据。而小试样品需要在进行影响因素试验、加速试验以及长期留样的稳定性试验。而其影响因素试验通常会考察一批样品,其时间一般是10d;加速以及长期留样试验样品的批次以及时间可以不进行硬性的规定,其重点主要集中在注重加速试验的结果上,和同其进行的长期留样试验结果之间进行比较上,稳定性研究结果则要求保证样品可以在与之相应的研发时期其质量有着一定的稳定性。同时在药品不断进行研发的过程中,需要研究用样品的需要量也在慢慢提升,则其处方工艺得到一定程度的确定,其工艺也在逐渐地放大过程中,研究者要求对于工艺放大的样品来做好与之相关的药学研究,在这之中包括有稳定性研究。与此同时，也要求对于三批拟上市包装中试或者是中试以上规模的样品而进行加速试验或者进行定长期留样试验观察,并且其时间应该确保与之相关研发期间样品的质量符合要求。而药品在申请注册之时,要求其可以提供三批拟上市包装中试或中试以上规模样品加速试验和长期留样试验资料,而在加速试验6m,其长期试验应该保持在12m,并且其结果作为确定药品的包装、并且贮藏条件以及推算药品的有效期要求可以提供一定的技术支持。而其推算药品的有效期通常应该发不高出2年时间。

3 导致药品质量不稳定的原因及产生的后果

由于影响药物及其制剂质量的因素错综复杂，对应药品的物理稳定性、化学稳定性、生物稳定性，药品在有效期内可能会产生物理不稳定性、化学不稳定性、生物不稳定性。其中，物理不稳定性主要是指药物吸湿、潮解、风化、挥发、蒸发、凝固、沉淀、结块、溶化变形、分层等，使药品的外观质量受到影响或不能使用。在这种情况下，一般其主药的化学结构不变，但有时也伴随着化学变化。化学不稳定性主要是指药物受到外界环境，如空气、光线、水分等影响，产生水解、氧化、光化分解、聚合等化学反应，使药品性质发生变化而不能使用。此外，由于药物与药物之间，药物与敷料、容器、溶剂、催化剂、共存物之间也会产生化学反应，从而导致药物及其制剂的分解变质。生物不稳定性是指由于微生物的变化，如细菌、霉菌等微生物的滋生，引起药品长霉、发酵、腐败或分解而导致药品质量不稳定。药品的物理、化学和生物不稳定性通常会产生以下几种后果：药品的疗效降低或副作用增加。产生有毒物质，使药品产生毒性或毒性增加，从而降低了药品的安全性。（使用不便，如药品产生沉淀、结块现象，使混悬剂使用困难；微晶粗化则影响药物的吸收；药品风化、挥发导致难以掌握准确的剂量。药品色泽发生变化或产生絮状异物等，从而使药品的澄明度不合格，不能供临床使用，造成经济损失。药品的物理、化学、生物不稳定性中，以化学不稳定性的后果最为严重，也最为常见。

4 药品稳定性试验管理方法分析

4.1 对稳定性试验样品包装进行检验

为了可以对真实情况进行模拟，稳定性样品需要可以避免在其同销售与之相近的容器之中。比如说，药品则是通过纤维桶内袋装进行销售，如此的话其稳定性包装测试也需要拟类似材质以及容积的容器。

4.2 检测稳定实验的具体贮存条件

4.2.1 进行长期稳定性检验

一些较为重要的温带区域比如说北欧、美国以及加拿大等等，而处在亚热带有日本、美国以及西欧等等，一些干热带包括有伊拉克、苏丹以及伊朗等等。而我国大部分地区都是处于亚热带地区，而一部分则是在热带，所以其长期实验需要选择亚热带的温度(25f2)9C以及湿度(6015)%RH，并且应用ICH国际标准。

4.2.2 进行加速稳定性实验

一旦当温度提升到(40土2)℃,那么湿度就可以加到(75士5)%RH。一些对于温度反应灵敏的药物因为具体的的贮存条件较为苛刻，所以其温度总体而言不会出现变化，而当湿度提升到(65士5)%RH接口，其试验时间应该为6月。而一部分特殊生物制剂(如需-20℃储存)则要求结合具体情况而进行调整。

4.3 试验频率

药物需要接受长期的实验，并且频率应该设定应该可以对其稳定性进行验证。一般而言，可以的第一年1次，第二年2次，第三年1次，同时将其可以持续到有效期之后1年时间。

4.4 取样量选择

其原则之上应该高于整个试验过程总用量2倍左右。4.5稳定性实验的取样分析时间

应该严格的依照稳定性试验之中规定取样时间而进行分析，一旦其中间部分有特殊情况没有办法得到规定的取样时间中完成，可以进行延迟，然而延迟的时间在原则上其长期稳定性试验不能高出7d。而加速稳定性试验也不能高出了3d。然而其加速试验的前2个月之内应该依照规定的时间进行取样，否则的话就不能应用。

4.6 稳定性实验样品选择

对于一些要求接受较为正式的稳定性研究的相关药品，应该选择最少三批向上申报的原料药，同时具有着一些较为详细的生产以及申报材料信息.而申报批次则应该选择中间规模生产的量化批次,同时确保合成路线、生产技术以及包装形式最后都同最后的生产保持相同，最后的效果则是确保其稳定性研究的样品可以表示其量产的药品质量。

5 结语

依据的稳定性实验数据分析，可以应用反动力学方法而推算出产品的具体有效期，一般可以被用到药品注册申报，可以通过对于样品稳定性试验数据而进行分析，得出产品的稳定期限，而其结果一般只是一种预测值，并且也不能代表全部产品具体的有消息期，对于其研究需要进一步推进。

（作者单位：上海建华精细生物制品有限公司）

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