开展仿制药质量一致性评价的现状和意义

向金莲

开展仿制药质量一致性评价的现状和意义

向金莲

我国在《十二五规划》中曾对仿制药品做出了明确的指示，其中包括经企业研究所制成的仿制药产品，经专家对比与评估后，确认其满足质量的一致性要求后，国家可在定价、招标、医保等方面给予一定的政策支持；而若其达不到质量的一致性要求则要坚决予以淘汰，以确保药品的质量。本文就结合目前国内仿制药品质量存在的问题与原因，就仿制药品质量一致性评价的意义进行了探讨，以期找出能确保仿制药质量一致性评价工作顺利开展的策略，进而保证仿制药品的质量。

仿制药质量；一致性评价；现状；意义

仿制药是指与被仿制药具有相同的活性成分、剂型、规格、给药途径和治疗作用的替代药品，其可降低医疗支出，提高药品可及性，但由于设计流程以及制备工艺不同，临床效果呈现出了较大差异；此外，在我国，长期以来过于注重仿制药标准型的研究，而忽略了对仿制药的对比性研究，因而导致了仿制药与原研药之间始终存在着明显的质量差[1]。国家食品药品监管总局出台了《关于发布仿制药质量和疗效一致性评价参比制剂备案与推荐程序的公告》（2016年第99号）、《关于发布仿制药质量和疗效一致性评价工作程序的公告》，为确保仿制药的质量提供了重要保障。

1 我国仿制药质量存在的问题与原因

针对仿制药品的质量一致性评价，若将之细分则还应包括安全性与有效性等指标。自“反应停”事件以来，各国均对药品的安全性给予了高度重视，故而就目前各国的用药现状而言，其在安全性方面并不存在较大差距，但在有效性方面，由于至今尚未提出有效的对比性研究细则，在评价客观存在的疗效差异方面缺乏可量化的指标。

就目前我国仿制药的发展现状而言，其与世界先进仿制药的差距主要体现在以下4个方面，即原料、辅助材料、技术以及创新剂型。如，在美国，单项原料药可生产的不同剂型大约为40多种，在日本这一比例达1:14，而在我国仅为1:3。这之间的巨大差距严重限制了我国药品剂型方面的灵活性。此外，在我国，由于针对仿制药的研究尚处于起步阶段，各环节均相对较为薄弱，以至于仿制药无论是在质量或是药效方面，均难以达到原研药的临床疗效[2]。对此，我国专门制定了新版的《药品注册管理办法》，提高了药品审批标准，以确保仿制药品的质量，推动仿制药品业的发展。

随着社会不断发展，我国的制药业虽较之早前有了极大发展，但也相应地出现了各种各样的问题，如制品质量标准发展与产业发展速度相脱节，无法满足现代社会要求以及已上市产品质量不齐等。这种现象在2002至2006年期间尤为突出，这期间，虽有着惊人的仿制药申报数量，但对口服固体制剂溶出度技术的研究方面几乎处于空白状态，这也导致了国内部分固体制剂，不仅难以确保产品质量，甚至在疗效方面也与原研药存在较大差异。

2 仿制药质量一致性评价的意义

我国曾在《十二五规划》中明确指出：“针对实施修订版《药品注册管理办法》前所批准生产的仿制药品，其药品质量必须在2015年前，达到国际化的标准。”简言之，即在一定时期内要重新对仿制药品进行一致性评价，经评价后，若质量达到原研药的标准则可允许继续生产，反之则必须坚决予以抵制。此外，在《十二五规划》中还明确指出：“经企业研究所制成的各类仿制药产品，经专家对比与评估后，确认其满足质量的一致性要求后，方可获得国家所给予的在定价、招标、医保等方面的政策支持；反之，则坚决予以淘汰，由此确保我国仿制药品的质量与用药安全。”

目前，我国针对仿制药品已建立了专门的药品质量系统，因而无论是企业自检或国家抽查，均可对药品的质量进行有效控制，由此确保了仿制药与原研药质量与药效的一致性。与此同时，由于我国的制药企业正处于转型升级的关键时期，为确保制药企业的良好发展，首先需积极引进国际先进技术系统或在原有技术系统基础上进行升级；其次则是要革新战略思想，促使我国制药业逐步向工业化、信息化方向发展[3]。

由于此前，我国针对仿制药品的管理过于松懈而批准了较多的同剂型、同规格品种的仿制药，以至于市面上充斥着大量同剂型同规格品种的仿制药品，进而经常出现数十家企业针对同一药品品种，为提升自身产品竞争力而采取低价竞争方式竞争情况，最终使低价中标成为主流。对此，针对仿制药品市场的管理，更有必要采取质量一致性评价的方式，引进技术致胜机制，以原研药的标准来剔除一部分不符合标准要求的竞标人，使企业认识到引进先进制剂工艺技术的重要性，最终有利于企业核心能力的提升。

相比于中小企业，大企业虽在资源获取方面占有绝对优势，但往往由于摊子铺开过大而分散了资源的利用。反观中小企业，由于资源的获取来之不易，反而更注重于某一专项产品的研究，这种专精于某一领域的行业态度，其往往更能确保产品质量，更容易达到国际化水准[4]。因而企业要想获得最大化的收益并保障自身的生存与发展，应积极引进精良的产品生产技术，以获取创新药品的收益，便是企业的生存之道。

3 开展仿制药质量一致性评价的途径

3.1 仿制药进行质量一致性评价工作的实现路径针对仿制药品的一致性评价，为确保评价工作的有效落实，各仿制药生产企业需结合国家所公布的“参比制剂溶出曲线测定法”来对本企业现有的仿制药产品进行测定，随后将所制药品与参比制剂进行比较，若能达到相应的标准则至药检所申报；若其中存在差距则进行二次开发，从而确保与原研药各方面均一致。此外，针对仿制药的二次开发，由于该举措与企业发展有着极为密切的关联，因而针对仿制药一致性评价工作中的二次开发，相关企业务必要加强可能影响工业药剂各方面的要素展开深入调研，包括原材料的特性、制药的设备与工艺、辅助特性能，以此提升仿制药的质量，进而为我国制剂产业的发展奠定基础。

针对口服固体制剂，溶出度试验是最为核心的评价指标，尤其是针对仿制药多条溶出曲线与原研药的评价，务必要确保其一致性。此外，由于目前，国内针对制剂各要素的测定仍采用的是利用数据来进行微观表达，因而针对产品测定，其实质是内在品质呈现于外在的一种表象。因此，只要把握住此要素，便有利于从根本上提升制剂的质量。

世人对药品是否有效的评价，主要还是看药品的临床疗效，而要确保这种有效性，关键便在于掌握影响制剂效果的各要素。对此，加强对原研药的研究便能达成这样的目标。此外，针对我国仿制药目前所存在的问题，尤其是针对老年患者的部分药品，由于药品在人体内的释放与吸收效果均不及原研药，即医学所说的未能达到目标血药浓度，进而成为了“安全却无效”的药物。对此，国务院在其所下发的《关于印发国家药品安全“十二五”规划的通知》也承认了自身与国际水平之间的差距。并明确表示今后会根据《仿制药质量一致性评价工作方案》来对通过评价的产品进行监管，并由此建立相应的企业处方、工艺以及溶出曲线数据库，从而加强对药品上市后的监管。一方面可对企业产生威慑效果，使其不敢随意变更原配方及工艺，确保了产品质量的稳定；另一方面，则可确保申报资料的真实性。

3.2 建设仿制药质量一致性评价平台为进一步确保仿制药质量一致性评价工作的有效落实，相关部分可考虑建立基于网络平台的评价专网，或通过增强专网的功能来实现对仿制药品的进一步监管。与此同时，将建设质量一致性评价的工作网络作为药品监督信息的重要组成部分，并随着总体推进而不断完善。由于目前，国内针对仿制药品的质量一致性评价尚未提出评价标准，因而针对不同品种，需出台相应指导文件，并在其中商定专家平台的讨论细节。此外，针对仿制药质量一致性评价工作所设计的技术与市场等各方面，通过评价平台的建设可加强与各大监管部门以及企业之间的联系。在此过程中，考虑到此前欧美发达国家亦进行过类似的工作，因而国内所搭建的交流平台亦可考虑在国际范围内开放。

3.3 政策设计和扶持

3.3.1 修改《药品管理法》中仿制药的规定 随着社会不断发展，此前在《药品管理法》中对仿制药的管理规定已无法满足现代社会的发展要求，因而相关部门必须积极对现行的《药品管理法》进行修订，以完善针对仿制药所制定的法律。此外，以前法律对仿制药的质量一致性评价多提出之要求可能会与新出台法律之间产生冲突。因此，国家需慎选《药品管理法》的修订时机，且具体的修订内容为：重新定义仿制药的概念以及一致性评价原则；针对一致性评价工作制定具体的实施方案等。与此同时，为避免方案制定与日后法律的修订之间产生冲突，还需逐步建立法定参比制剂体系，进一步完善一致性评价工作的整体实施方案[5]。为确保一致性评价工作得以有效延伸，需在不影响“药品安全规划”实施的前提下，对《药品管理法》进行修订，从而充分彰显政府的扶持力度与政策。

3.3.2 修改部门规章中的仿制药规定 为确保《药品管理法》修订工作的顺利开展，以及实现与仿制药规定的并轨，相关部门可依照规划实施部门所出台的部门规章，并考虑到修订《药品管理法》可能涉及的多个部门与领域来展开进一步的协调工作，若此一环节无法正常完成，则需根据规划部门所出台的全面系统部门规章，规定一致性评价的基本原理与要求。此外，基于我国仿制药一致性评价的发展现状，相关部门可考虑对一致性评价工作做出进一步的细化，首先，针对现有的一致性评价体系，相关部门可引进先进的药品生产质量管理规范（GMP）系统，以淘汰部分软件系统不合格的仿制药产品。其次，则是针对仿制药品种的提炼溶出专门采取一套一致性评价体系，进行第二步的淘汰，最后针对则是对生物的一致性评价。以3轮淘汰制，进一步确保仿制药产品的质量，并避免评价过程的重复[6]。

4 结语

开展一致性评价需要注意的是，其多条溶出曲线均应与原研药或参比制剂一致，且批间产品测定结果一致。其次则是作为中小型企业，务必要加强对自身研究能力的强化，并积极通过一致性评价的品种获取政府所给予的鼓励性政策，增加企业的研究动力，促进我国整个制药产业健康、稳定的发展[7]。为尽量缩短我国仿制药产业与国际之间的差距，确保我国仿制药产业在国际中的竞争力，除了需依靠一致性评价来促使企业重视对其所生产药品特性的理解外，还需不断提升自身技术水平，进而提升我国仿制药产业的高端制造能力，以满足“国际竞争国内化，国内竞争国际化”市场新格局，进而实现仿制药产业的可持续发展[8]。

[1] 许明哲,牛剑钊,陈华,等.浅谈仿制药质量一致性评价过程管理的原则及政策依托[J].中国新药杂志,2013,22(21):2475-2478.

[2] 冯毅,朱波.关于我国仿制药质量一致性评价的研究及建议[J].中国新药杂志,2016,25(1):19-26,41.

[3] 谢沐风.对“口服固体制剂仿制药质量一致性评价技术手段——多条溶出曲线”的理解[J].中国药物评价,2013,30(2):65-66.

[4] 高玉成,王琸,于淼,等.浅谈溶出仪和仿制药质量一致性评价[J].中国新药杂志,2015,24(3):317-319.

[5] 许鸣镝,牛剑钊,张启明.仿制药质量一致性评价各部门职责[J].中国药事,2014,28(6):573-575.

[6] 慕博,张洁.浅谈仿制药质量一致性评价过程管理的原则及政策依托[J].医药卫生(文摘版),2016(2):00169.

[7] 戴小河.仿制药质量一致性评价即将启幕:医药工业将加快洗牌[J].证券导刊,2016(3):18-20.

[8] 郭瑞臣.仿制药一致性评价:机遇与挑战[J].中华医学信息导报,2016,31(13):21.

10.12010/j.issn.1673-5846.2017.07.004

云南省食品药品监督管理局药品和医疗器械审评中心，云南昆明 650000