体外诊断试剂临床试验伦理问题案例探讨*

邢晓敏，邓 蕊

(山西医科大学人文社会科学学院，山西 太原 030001，1165758715@qq.com)

体外诊断试剂临床试验伦理问题案例探讨*

邢晓敏，邓 蕊

(山西医科大学人文社会科学学院，山西 太原 030001，1165758715@qq.com)

从临床试验受试者的利益出发，分析了临床试验标准操作规程与方案相违背、临床试验因统计出现问题而失败、不必要的重复抽血加大对受试者的伤害这几个案例中的伦理问题，建议体外诊断试剂临床试验的相关研究人员把握科学性与伦理性，提高临床试验质量，切实保障受试者的权益。

体外诊断试剂；临床试验；受试者权益；医学伦理学

体外诊断试剂，是指按医疗器械管理的体外诊断试剂，包括在疾病的预测、预防、诊断、治疗监测预后观察和健康状态评价的过程中，用于人体样本体外检测的试剂、试剂盒、校准品、质控品等产品。可以单独使用，也可以与仪器、器具、设备或者系统组合使用[1]。根据产品风险程度由低到高，体外诊断试剂分为第一类产品、第二类产品、第三类产品[1]。

大量的体外诊断试剂投入临床试验，因各种原因引发的伦理问题接踵而至，这些问题值得我们进行深入探讨。本文尝试对几个临床试验案例进行分析，以供各方探讨，共同为解决临床试验伦理问题贡献力量。

1 临床试验标准操作规程与方案相违背

案例一：在某项检测阿司匹林是否受用的体外诊断试剂临床试验方案中，免除受试者知情同意的说明中标明“使用临床剩余样本”，但在试验SOP(标准操作规程)中却写明“研究者确认入选排除标准，分发量杯，收集受试者尿液样本5ml”。这样的操作过程显而易见是有意收集，并非使用临床剩余样本，此处矛盾。

在此案例中，试验操作违背了“使用临床剩余样本”的规定，其实是对受试者的一种欺骗，在受试者并不知情的情况下，额外采样，用于非治疗目的的临床试验，此行为损害了受试者的知情同意权。

笔者试从以下两方面分析此案例。一方面，从受试者的角度来看。参加此类体外诊断试剂临床试验，多数受试者被蒙在鼓里，不知道自己已经“被”参加了临床试验，不知道何时自己就“被”多抽了一管血，多留了一些尿样，多做了一些检查，更不清楚自己的血液等样本将被用在何处、如何处理，不知道自己已经完成了从“患者”到“受试者”的角色转变。在一切都“不知道”的前提下，试验到底用的是“剩余样本”还是“有意收集的样本”，自然也无从知晓，受试者的知情权无法保障，同意权更是无从谈起。另一方面，从研究中心伦理委员会的角度来看，目前体外诊断试剂临床试验知情同意的现状不甚理想。一般情况，体外诊断试剂申办方以“临床上使用测定后的剩余标本”“与患者不发生接触”“试验结果仅用于统计、分析、比对，不用于临床诊断”等为由，得出“对受试者几乎没有风险”的结论，进而向研究中心伦理委员会递交免除伦理会议审查和免除受试者知情同意的申请，伦理委员会一般都会同意这两项免除，而进行快速审查。快速审查只需2名委员同意即可，时间短，程序简单，几乎没有后期跟踪审查。临床试验方案的快速浏览，跟踪审查的缺乏，导致伦理委员会忽视了细小的试验步骤对受试者基本权利的损害。

“多抽了一管血”或“多留了一些尿样”等，这些看似无关紧要的医学行为已然损害了受试者的合法权益。体外诊断试剂额外的血样采集会带来受试者身体上的短暂疼痛，血样本或尿样本还包含受试者的个人信息，未经受试者同意，若有其他用途，还可能带来受试者隐私的泄露，从而侵犯其隐私权。此外，体外诊断试剂临床试验若使用受试者的数据进行研究，应给其合理的补偿，在无知情同意的情况下，受试者的依法补偿权也无法得到保护。

此案例问题的出现，反映了从事临床试验的人员法律意识和伦理意识的薄弱，在科学数据和商业利益的驱动下，忽视了数据的源头——受试者的权益。从更深的层面来讲，申办方或研究人员还未完全理解“临床试验”的本质和最终意义。

2 临床试验因统计出现问题而失败

2.1 样本量不足

案例二：某糖化血红蛋白体外诊断试剂临床试验共选取稍多于200例的样本，除去因违反入选标准或其他原因而脱落和剔除的样本外，恰好整整200例样本准备纳入统计分析集。但在统计分析中，有个别异常值未能进行回归分析，所以，回归分析时样本例数少于200例，不满足二类体外诊断试剂最小样本量200例的要求，无法得出有效结论。

分析：糖化血红蛋白检测试剂盒用于检测人体内糖化血红蛋白占血红蛋白总量的百分比，属于“用于蛋白质检测的试剂”，属于第二类体外诊断试剂。《体外诊断试剂临床研究技术指导原则》明确规定了对临床研究样本量的要求，“申请人或临床研究者应根据产品临床预期用途以及与该产品相关疾病的临床发生率确定临床试验的样本量和样本分布，在符合指导原则有关最低样本量要求的前提下，还应符合统计学要求……第二类产品：临床试验的总样本数至少为200例”[2]。此条目说明，最低样本量只是前提，还应根据临床预期用途，相关疾病的临床发生率、统计学要求等来设计样本量，并有参考文献作支撑。

目前，大多体外诊断试剂临床试验方案没有科学地计算样本量，仅在最小样本量的要求下适当扩大。申办方会因为经费、人力、物力投入等问题，不愿过多纳入受试者。此案例由于没有科学预估样本量，试验完成后可用于统计的样本量不足，导致临床试验的失败。

在此体外诊断试剂临床试验中，受试者需要签署知情同意书后，现场进行指尖采血，对受试者有一定的创伤。从保护受试者的核心权益出发，若因样本量不足而导致临床试验失败，致使受试者承受额外的有创之痛，这是有悖伦理原则的。

2.2 统计过程出现错误

案例三：某进行定量检测的体外诊断试剂，进行偏倚估计的数据分析。申办方根据试验试剂和对比试剂的检测结果，建立回归方程并分析。根据线性回归方程计算在某医学决定水平处的预期偏倚和预期偏倚的95%置信区间，并判断偏倚是否可以接受。但是，在分析时，错误频出。其一，未做绝对偏倚图和相对偏倚图。[3]其二，回归分析时，X轴和Y轴顺序颠倒。X轴应为对比试剂的检测结果，Y轴应为试验试剂的检测结果，但是，统计时，X轴和Y轴顺序错误。其三，回归分析时，未做散点图。没有以试验试剂每次测定值为Y轴与相对应的对比试剂每次测定值为X轴，做散点图。其四，计算医学决定水平处预期偏倚估计值的95%置信区间的方程式错误。最后自然无法得出正确的临床试验结论。

造成上述情况的原因包括：第一，缺乏专业的统计人员参与。相对于药物和医疗器械临床试验，体外诊断试剂临床试验周期短、成本低、流程相对简单，从初始的方案设计到最终的统计分析，基本都由申办方完成，为了省事或省钱而没有聘请独立的统计专业人员。非专业人员对统计原理没有系统深入地理解，容易出现公式运用的错误。第二，统计方对整个临床试验方案不熟悉。从统计结果可以看出，统计人员只参与了最后的数据处理与统计分析，并没有贯穿临床试验的始终，甚至是对临床试验GCP知识一无所知，只是完成最后的统计部分。临床试验是一门专业的领域，不结合每项试验的特殊性而做出的统计分析无法得出有效的结论。

部分体外诊断试剂生产企业成立时间短，产品开发与研究人员经验不足、责任心缺乏，试验方案尚未经过充分科学论证就进入临床试验阶段，致使受试者承受了不必要的代价。

3 不必要的重复抽血加大对受试者的伤害

案例四：在某体外诊断试剂临床试验中，要求按1∶1的比例选择糖尿病和非糖尿病受试者，进行糖化血红蛋白的检测。方案要求在同一天，先抽取受试者静脉血，用医疗机构常规方法进行静脉血糖化血红蛋白检测，检测结果备用；再抽取受试者指尖全血，分别用试验试剂和对比试剂进行指尖血糖化血红蛋白检测。而临床试验方案规定，只有当试验试剂和对比试剂检测结果不一致时，才使用静脉血检测结果进行确认。即，如果考核试剂与对比试剂检测结果相一致，静脉血检测结果就没有用武之地了。

在此临床试验中，抽取受试者静脉血属于使用本可替代的风险过度手段的行为，这样的方案设计加大了对受试者的伤害。

体外诊断试剂临床试验样本量大，系统误差小，对每位受试者都进行第三方验证的备用检测，额外伤害会覆盖极大人群。虽然存在系统误差，但是对于检验合格的体外诊断试剂而言，出现与对比试剂结果不一致的情况极少，即需要用到静脉血糖化血红蛋白验证的情况极少。根据《体外诊断试剂临床试验技术指导原则》，体外诊断试剂临床试验，除罕见病及用于突发公共卫生事件的体外诊断试剂外，所需的样本量极大，最少的二类体外诊断试剂也要200例。而且静脉血采集量一般比指尖采血量要多，风险也大，受试者所受的伤害已经远远超过了该临床试验本身的目的和需求。

考虑到体外诊断试剂临床试验的科学性和伦理性，当试验试剂和对比试剂结果不一致时，应采用一个恰当有效的第三方试剂进行验证。笔者认为，采用第三方试剂验证应具备以下三个特点：第一，选用临床上公认的，检测效果确认的和试验试剂同质的体外诊断试剂(可以是不同的化学检测方法)。第二，采血方式应与试验试剂相同。例如，在此案例中，都应采取指尖全血。第三，注意试验顺序的合理性。试验试剂与对比试剂检测在前，若结果不一致，则使用第三方试剂验证。此案例采用的指尖血，采血和检测都非常快，若看出检测结果不一致，再使用之前抽到的指尖血马上进行第三方试剂验证。考虑到此类检测速度快，可以达到一次抽取，即可完成全部试验的效果，最大程度上减轻了受试者所承受的风险和伤害。

4 结论

目前，相较于药物和医疗器械临床试验而言，国内体外诊断试剂临床试验发展还不成熟。在临床试验领域，体外诊断试剂临床试验起步较晚，法律法规不完善，在实际工作中遇到的诸多问题找不到法律依据，申办方往往要参考药物和医疗器械临床试验的相关法规，来进行体外诊断试剂临床试验。以受试者为核心，是伦理审查的内在精髓，更多从事临床试验的人员，要能透过现象看本质，切实保护受试者的安全和合法权益。

[1] 体外诊断试剂注册管理办法[EB/OL].(2014-07-30)[2017-06-20].http://www.sda.gov.cn/WS01/CL0053/103757.html.

[2] 体外诊断试剂临床试验技术指导原则(2014)[EB/OL]. (2014-09-11)[2017-06-20].http://www.sda.gov.cn/WS01/CL0087/106241.html.

[3] 北京市第二类体外诊断试剂临床试验指导原则(2016年版)(征求意见稿)[EB/OL]. (2016-02-01)[2017-06-20].http://www.fredamd.com/bjfda/6248.html.

2017-08-13〕

〔修回日期2017-10-06〕

〔编 辑 张 茜〕

CasesStudyonEthicalIssuesinClinicalTrialsofInVitroDiagnosticReagent

XINGXiaomin,DENGRui

(CollegeofHumanitiesandSocialSciences,ShanxiMedicalUniversity,Taiyuan030001,China,E-mail: 1165758715@qq.com)

From the interest of subjects in clinical trials, this paper analyzed the ethical issues of the following cases. It included that the standard operating procedures of the clinical trial were contrary to the programs;the clinical trials failed because of statistical problems;unnecessary duplication blood increased the damage to subjects. It is recommend that relative researchers of the clinical trials of in vitro diagnostic reagent should grasp the scientificity and ethicality, improve the quality of clinical trials and effectively protect the rights and interests of subjects.

In Vitro Diagnostic Reagent;Clinical Trial;Rights and Interests of Subjects;Medical Ethics

教育部人文社科规划基金(12YJA720003)；山西省高等学校哲学社会科学研究项目(2014319)；国家社科基金项目(14BFX161)

R-052

A

1001-8565(2017)11-1375-03

10.12026/j.issn.1001-8565.2017.11.14