一组利尿合剂的配伍稳定性分析

黄艳

一组利尿合剂的配伍稳定性分析

黄艳

目的通过实验讨论分析我院常用利尿合剂的配置稳定性以实现安全用药。方法标准配置方法配置利尿合剂，测定混合药液及各成分的pH值，模拟不同配送和使用条件和不同配置顺序，定时记录温度和观察其澄明度。结果室温不同光线的条件下，利尿合剂均为配置后7．5 h产生浑浊；冷藏的利尿合剂经过24 h仍为澄明液体，室外高温下配置后0．5 h即出现浑浊。在氯化钠注射液中先加入氨茶碱注射液而最后加入罂粟碱注射液的顺序配置的合剂稳定时间最长。结论光线对利尿合剂的稳定性影响较小，温度和配置顺序对其影响则相对明显，建议注意配置顺序，冷链物流，输注时间缩短或将罂粟碱单独使用。

利尿合剂；盐酸罂粟碱；氨茶碱；呋塞米；配伍；用药安全

心血管患者中存在一部分慢性心力衰竭的患者，虽经过优化内科治疗，仍旧存在水钠潴留，心力衰竭恶化。医师逐渐加大利尿剂的剂量以增加其疗效，长此以往出现了利尿剂抵抗，患者在使用最大剂量时仍旧无法达到疗效，出量仍旧小于入量。至此，我院医师会根据医院的在院用药配置利尿合剂以微量泵静脉滴注，随时调整滴速。但此期间发现了1例由静脉配置中心配送至病房后，由于未立即使用，药物出现乳白色浑浊。目前的文献和书籍中，记载盐酸罂粟碱注射液、呋塞米注射液、氨茶碱注射液之间配伍禁忌的资料较少，临床上有验证复杂静脉药物处方稳定性的先例[1]，故决定研究其稳定性。

1 材料与方法

1.1 实验对象

以我院医师采用的利尿合剂处方即呋塞米注射液20 ml，氨茶碱注射液2 ml，盐酸罂粟碱注射液1 ml，0.9%氯化钠注射液8 ml为实验对象，静脉配置中心配置于0.9%氯化钠注射液的输液软袋以便配送，配送至病房，使用前由护士将药液抽取至一次性医用针筒中以微量泵静脉注射。呋塞米注射液（福建南少林药液有限公司，批号 160304）；氨茶碱注射液（天津金耀药业有限公司，批号 1703071）；盐酸罂粟碱注射液（东北制药集团神药第一制药有限公司，批号170101-1）；0.9%氯化钠注射液（东莞市普济药业有限公司，批号 17060401D3 6）。

1.2 模拟不同环境条件下输液泵中针筒内药品的稳定性实验

将规范配置流程下配置的两袋实验药品，模拟临床用微量泵静脉输液的条件下，以50 ml医用一次性注射器分别抽取出所有药液。将实验对象分为两组，A组放置于室温下且不遮光，B组放置于室温下并采用遮光袋遮光。分别于配置后2 h后每0.5 h观察一次并记录温度，按2015版《中国药典》[2]的澄清度检查法观察药品澄清度。直至实验对象出现浑浊即停止实验。

1.3 模拟不同配送环境条件的输液袋中药品的稳定性实验

将规范配置流程下配置的3袋实验药品，模拟静脉配置中心将配置后的药物配送至病房的条件，将实验对象均配置于0.9%氯化钠注射液的输液软袋中，并将实验对象分为三组。C组放置于2℃～10℃配置冰袋的保温运输袋中，实验期间及时更换冰袋保持低温；D组放置于10℃～30℃室温下的不透光运输袋中远离白炽灯和地面，并保持温度稳定；E组放置于当日33℃～36℃闽南沿海夏季室外温度下的不透光运输袋中，远离地面并且不放置在阳光直射处，并保持温度稳定。分别于配置后每0.5小时观察一次并记录温度，按2015版《中国药典》的澄清度检查法观察药品情况。直至实验对象出现浑浊即停止实验。

1.4 各种药物及混合后实验药品的pH值测定

分别测定呋塞米注射液、氨茶碱注射液、盐酸罂粟碱注射液、0.9%氯化钠注射液以及混合后的实验药品的pH值。测定方法参考2015版《中国药典》的pH值测定法进行检测。

1.5 不同配伍顺序下利尿合剂的稳定性实验

将四种组分按照不同的配伍顺序配置模拟现静脉配置中心采用的配置于0.9%氯化钠注射液输液软袋中并模拟院内室温不遮光的输注条件下进行稳定性实验。按配置顺序的不同分为以下6组：Ⅰ组为：向仅留取8 ml的氯化钠注射液输液软袋中按顺序加入呋塞米注射液、氨茶碱注射液、罂粟碱注射液；Ⅱ组为：向仅留取8 ml的氯化钠注射液输液软袋中按顺序加入呋塞米注射液、罂粟碱注射液、氨茶碱注射液；Ⅲ组为：向仅留取8 ml的氯化钠注射液输液软袋中按顺序加入氨茶碱注射液、呋塞米注射液、罂粟碱注射液；Ⅳ组为：向仅留取8 ml的氯化钠注射液输液软袋中按顺序加入氨茶碱注射液、罂粟碱注射液、呋塞米注射液；Ⅴ组为：向仅留取8 ml的氯化钠注射液输液软袋中按顺序加入罂粟碱注射液、呋塞米注射液、氨茶碱注射液；Ⅵ组为：向仅留取8 ml的氯化钠注射液输液软袋中按顺序加入罂粟碱注射液、氨茶碱注射液、呋塞米注射液。分别于配置后2 h后每0.5 h观察一次并记录温度，按2015版《中国药典》的澄清度检查法观察药品澄清度。直至实验对象出现浑浊即停止实验。

2 结果

2.1 模拟不同条件下采用微量泵静脉注射时的针筒内药品稳定性

两组实验药品在观察中获得以下结果：实验期间的室温范围为22.5℃～24.9℃。在模拟临床使用微量泵输液条件下的药品在室温不遮光的条件下与室温遮光的条件下均在配置后的第7.5 h开始出现白色云雾状浑浊，而到第9 h出现明显的白色沉淀。

2.2 模拟不同配送条件的输液袋中药品稳定性

三组实验药品在观察中获得以下结果：实验期间的室温范围为22.5℃～24.9℃，室外温度为33.7℃，冷藏温度为4.3℃～5.6℃。在模拟静脉配置中心配送条件下的药品，在夏季室外高温配送条件下配置后0.5 h实验对象即出现白色云雾状浑浊，1 h后即出现大量白色沉淀物。在室温配送条件下，第7.5 h开始出现白色云雾状浑浊，9 h后出现明显白色沉淀。在冷藏配送条件下的药品观察至12 h后仍然澄清，将其从保温运输袋中取出放置于无透光冰箱中保留至第24 h后再观察一次，仍为澄明液体。

2.3 各种药物及混合后实验药品的pH值

根据测定结果可见，我院正在使用同批次药品中，0.9%氯化钠注射液pH值为6.3，趋近中性；呋塞米注射液的pH值为8.5，氨茶碱注射液的pH值为9.6，混合后的利尿合剂的pH值为8.7，三者表现出较强的碱性，唯独罂粟碱注射液呈现较强酸性，其pH值为3.4。

2.4 不同配伍顺序下利尿合剂的稳定性实验

两组实验药品在观察中获得以下结果：实验期间的室温范围为24.7℃～26.4℃，Ⅰ组药品第5.5 h开始出现白色云雾状浑浊，7 h后出现明显白色沉淀；Ⅱ组药品第3.5 h开始出现白色云雾状浑浊，4 h后出现明显白色沉淀；Ⅲ组药品第7.5 h开始出现白色云雾状浑浊，8 h后出现明显白色沉淀；Ⅳ组药品第4 h开始出现白色云雾状浑浊，5.5 h后出现明显白色沉淀；Ⅴ组与Ⅵ组均是在加入注射液之后再加入第二种药品时出现白色云雾状浑浊，轻轻摇晃后消失，继续加入第三种药品未再次出现浑浊，放置2 h后出现大量的白色沉淀。

3 讨论

3.1 引起药液浑浊的原因分析

在《新编药物学》《临床用药须知》等书籍资料以及药品的说明书等较新的资料中，并未明确提出有实验药品中的四种药物之间有存在配伍禁忌。在《临床静脉药物配置手册》[3]中有提到呋塞米注射液与盐酸罂粟碱注射液存在配伍禁忌，但未明确说明原因，且该手册非近期出版。但沈剑等[4]2016年对于呋塞米注射液与其他药物的配伍禁忌的文献分析中也提到呋塞米与盐酸罂粟碱两者续滴时在输液管中会出现了乳白色颗粒。张莹等[5]将加入5%葡萄糖注射液的盐酸罂粟碱注射与加入0.9%氯化钠注射液中的呋塞米注射液等量混合后，在续滴时出现了乳白色浑浊。而于晋建等[6]在2016年对于罂粟碱注射液的配伍禁忌的文献分析中也提出了相同的观点。元英红[7]曾报道，罂粟碱注射液与0.9%氯化钠注射液混合后，会引起罂粟碱的少量结晶沉淀，其原因可能是由于配置后溶液pH值的改变而导致罂粟碱析出，由于0.9%氯化钠注射液的pH范围较大且pH值较高，罂粟碱注射液与其配伍发生析出的可能性大，也指出葡萄糖注射液对于保持罂粟碱注射液的稳定性较0.9%氯化钠注射液更有利。根据文献及实验结果分析，本院常用的利尿合剂配伍复杂，混合后的pH值发生了小范围变化，且对于罂粟碱注射液来说，pH对于其溶解度的影响很大，混合配置容易析出沉淀物。但由于氨茶碱注射液与呋塞米注射液均为碱性液体，配置后的药液pH值很高，即便组分中盐酸罂粟碱注射液的比例很小，但仍会造成罂粟碱的析出。这很可能是利尿合剂在室温条件下只能够保持不到8 h澄明的原因之一。将合剂的组成成分两两进行混合后发现，盐酸罂粟碱注射液与其他两组分均会产生浑浊，深究三个非溶媒组分的成分后发现，盐酸罂粟碱注射液的辅料中存在大量盐酸，而呋塞米注射液为加碱溶液[8]，这是使两药物呈现不同酸碱性的重要原因，而氨茶碱自身即为强碱性药物，pH的改变仍然是后二者引起盐酸罂粟碱注射液析出的重要原因。而温度变化是加速药物间相互作用而使其变性降效的催化因素，本实验结果表现出了温度对于混合后的药物的稳定性的较大影响。而光线因素对混合药品的影响在本实验中并不明显。从实验结果也可得知，不同的配置顺序对于此利尿合剂的稳定性的影响较大，分析各种配置顺序，可知在提前加入罂粟碱注射液的实验组，比最后加入罂粟碱注射液的实验组更快出现浑浊，甚至Ⅴ组与Ⅵ组中在加入罂粟碱注射液后，第二种药品无论是加入氨茶碱注射液或是呋塞米注射液均立刻产生云雾状浑浊。而先加入氨茶碱注射液的实验组比先加入呋塞米注射液的实验组出现浑浊的时间更长。根据各组分pH值的特点，罂粟碱注射液为较强酸性，分别加入较强碱性的另外两种药品后其pH会暂时改变，这或许是Ⅴ组与Ⅵ组实验组立刻出现浑浊的原因之一。而氨茶碱与呋塞米的pH值较为相近而氨茶碱pH值最高，猜想在氯化钠注射液中首先加入氨茶碱注射液对于其起到了一定的稀释作用，而减弱氨茶碱注射液的强碱性对其他组分的影响，使得药品更加稳定。

3.2 关于利尿合剂配置顺序、配送条件与药物使用的建议

我院临床医师在临床应用中发现利尿合剂对改善利尿剂抵抗具有一定的疗效。若患者的抗利尿抵抗较为严重时，仍有必要使用利尿合剂。根据上文的实验及结果，在特定的配置顺序、配送条件与输注时间限制下可以保证此组利尿合剂一定的稳定性，仍可以调配成一组药品使用。但为了提高稳定性建议将罂粟碱注射液单独与葡萄糖注射液混合，以不同的输液管进行同时输注，或将一日用量的利尿合剂分成2～3次，以便可以使用新鲜配置的药品置换在室温条件下已长时间使用的药品，以提高临床用药的安全性。建议配置时必须遵从的配置顺序为在0.9%氯化钠注射液的输液软袋中留取8 ml的0.9%氯化钠注射液，后按顺序加入氨茶碱注射液2 ml、呋塞米注射液20 ml，最后缓慢加入罂粟碱注射液1 ml；配置后及配送期间应避免在室外高温环境下停留，有条件时建议以冷藏方式进行贮存和运输，以提高药物配置后至使用前的稳定性。而在病房使用时恢复室温后，持续泵注时间尽量不超过配置后7 h，并严密观察药液的澄明度，出现浑浊应立即停止使用。

3.3 对于使用复杂组分静脉再配置药物的建议

合剂的用法在临床却颇为常见，而合剂涉及复杂的组成成分，每一种组分不仅存在原料药，亦有复杂的辅料、水解产物或杂质等，这些都是影响静脉再配置稳定性的因素。合剂的用法繁多，药品的生产商研究药物配伍禁忌的范围有限，难以囊括快速进展的临床医疗技术，及时提供新近医疗技术中静脉药物处方以权威的配伍禁忌警示。为能保证静脉再配置药物的用药安全，除了应当尽量减少复杂组分静脉再配置药物的使用外，有必要选择在广泛使用前先验证其配伍稳定性，为新的复杂组分静脉药物处方制订应用前标准稳定性实验流程，寻找安全用药规则，规范临床静脉用药。

[1] 施平，唐松英，胡仁娟，等． 盐酸罂粟碱与冬眠Ⅰ号注射液的配伍观察及效果评价[J]． 南通大学学报（医学版），2012，32（6）：487-489．

[2] 国家药典委员会． 中华人民共和国药典（第四部）[S]． 2015．

[3] 李方，张健． 临床静脉输注药物使用手册[M]． 北京：人民军医出版社，2009：252-254．

[4] 沈剑，茹燕飞． 呋塞米注射液与其他药物配伍禁忌的文献分析[J]．医药导报，2016，36（6）：694-697．

[5] 张莹，杨莎莎． 盐酸罂粟碱注射液与呋塞咪注射液存在配伍禁忌[J]． 中国实用护理杂志，2013，29（29）：11．

[6] 于晋建，张宏，王培华，等． 盐酸罂粟碱注射液的配伍禁忌文献概述[J]． 中国药物滥用防治杂志，2016，22（6）：355-356．

[7] 元英红． 盐酸罂粟碱注射液与三种注射液的配伍观察[J]． 中原医刊，2005，32（15）：66．

[8] 陈新谦，金有豫，汤光． 新编药物学[M]． 北京：人民卫生出版社，2011：567-570．

Stability Analysis of A Combination of Diuretics

HUANG Yan Department of Pharmacy, The First Affiliated Hospital of Xiamen University, Xiamen Fujian 361000, China

ObjectiveThe stability of diuretic mixture used in our hospital was discussed and the safe use of drugs was discussed.MethodsStandard configuration method for diuretic mixture, determined the pH value of mixed liquor and its components, simulated different distribution and usage conditions and different configuration sequences, recorded the temperature and observed its brightness.ResultsIn two different lighting conditions at room temperature, both the two groups of combination were turbid in 7.5 hours after admixture. The refrigerated combination was still clear after 24 hours, and turbid after 0.5 hours in outdoor high temperature. Put the aminophylline injection first into the sodium chloride injection, and left the papaverine hydrochloride injection, took the longest time to get turbid.ConclusionLight has less effect on the combinations, but temperature and the sequence of admixture do more effect distinctly. The pH of the combination is strict required by papaverine hydrochloride injection. It is recommended that attention to the sequence of admixture, cold chain logistics should be used, the infusion time must be shortened or papaverine hydrochloride injection should be used separately.

combination of diuretics; papaverine hydrochloride;furosemide; aminophylline; compatibility; drug safety

R975

A

1674-9316（2017）22-0081-03

10．3969/j．issn．1674-9316．2017．22．040

厦门大学附属第一医院药学部，福建 厦门 361000