右丙亚胺对淋巴瘤患者蒽环类药物所致心脏毒性的保护作用

陈进 陶健 马海佳

(南通大学第二附属医院血液科，江苏 南通 226001)

右丙亚胺对淋巴瘤患者蒽环类药物所致心脏毒性的保护作用

陈进 陶健 马海佳

(南通大学第二附属医院血液科，江苏 南通 226001)

目的：检测右丙亚胺对弥漫大B细胞型淋巴瘤患者蒽环类药物治疗后心肌肌钙蛋白I(Cardiac troponinI，cTnI)、B型尿钠肽(Brain natriuretic peptide，BNP)以及左室射血分数(Left ventricular ejection fraction，LVEF)的影响，统计2年心脏事件发生率，探讨其对于该类人群心脏保护作用。方法：收集本院血液科2011年1月至2013年12月弥漫大B细胞淋巴瘤(Diffuse large B-cell lymphoma，DLBCL)患者45例，其中对照组20例，采用CHOP方案，21天一周期；右丙亚胺(Dexrazoxane，DZR)组25例，采用右丙亚胺+CHOP方案，21天一周期。测定两组患者首次化疗前及2、4、6周期后cTnI、BNP、LVEF变化。同时分析2年心脏事件发生率。结果：早期疗效观察：对照组从第2周期检测到cTnI浓度明显升高，DZR组虽然也有升高，但较之对照组明显降低，2、4、6周期比较均有统计学差异(P<0.05)。同样的结果也体现在BNP指标上，其4、6周期比较有统计学差异(P<0.05)。两组间2、4周期LVEF比较无统计学差异，6周期后比较有统计学差异(P<0.05)。2年疗效观察：对照组2年心脏事件累计发生率45%，DZR组16%，比较有统计学差异(P<0.05)。结论：右丙亚胺能显著降低DLBCL患者蒽环类药物化疗后cTnI、BNP的异常升高，减少长期心脏事件发生率。首次使用蒽环类药物即可产生心脏毒性。

右丙亚胺；淋巴瘤；蒽环类药物；心脏毒性；心肌肌钙蛋白I

弥漫大B细胞淋巴瘤(Diffuse large B-cell lymphoma，DLBCL)约占成人非霍奇金淋巴瘤(Non-hodgkin’s lymphoma，NHL)的30-40%，进展迅速、侵袭性强，如无有效治疗，中位生存时间短则数月，但经过合理治疗后，部分病人可治愈。CHOP方案是其治疗标准方案，完全缓解(Complete remission，CR)率为45%～55%，5年生存率为30%～40%。利妥昔单抗联合CHOP方案(R-CHOP)5年无病生存率(Event-free survival，EFS)可达45%。在预后明显改善的同时，很多患者使用蒽环类药物(Anthracyclines，ANT)后并发心肌损害甚至心衰，使得生活质量严重下降甚至导致死亡。ANT导致的心脏毒性呈进展性与不可逆性，且第一次使用就可能对心肌造成损伤，因此早期监测和提前预防显得尤其重要。目前监测心脏毒性的方法有心电图、超声心动图、心内膜心肌活检、生化标记物等。心电图和CK-MB为常规检测项目，缺乏特异性，且肌酸激酶同工酶(CreatineKinase-MB，CK-MB)的敏感性较差。检测蒽环类药物心脏毒性最准确方法是心肌活检，但费用高及有创性使其不易开展与普及。左室射血分数(Left ventricular ejection fraction，LVEF)也是常用方法，但其正常者也可有亚临床的心功能损伤。近年来，生化标记物如B型尿钠肽(Brain natriuretic peptide，BNP)和心肌肌钙蛋白I(Cardiac troponinI，cTnI)作为心脏毒性的检测指标受到广泛关注，其中BNP是判定心衰及其严重程度的客观指标。应用蒽环类药物的患者cTnI水平显著增高，而且与心脏舒张功能不全有关。在出现明显的LVEF变化前，cTnI即可检测到早期心脏毒性。相关循证医学证据表明：右丙亚胺(Dexrazoxane，DZR)是唯一可以有效预防蒽环类药物心脏毒性的药物[1]。

目前对于DZR在使用蒽环类药物化疗的乳腺癌患者中的心脏保护作用已有广泛报道，但在淋巴瘤患者中报道较少，且缺乏系统的检测指标及长期的疗效观察。本文通过分组对照的方法，分析45例DLBCL患者的治疗经过，通过检测右丙亚胺对DLBCL患者蒽环类药物治疗后cTnI、BNP、LVEF指标的影响，统计2年心脏事件发生率，探讨其对于该类人群心脏毒性的保护作用。

1 临床资料与方法

1.1 观察对象

本研究收集本院血液科2011年1月至2013年12月DLBCL患者45例，单独应用CHOP方案化疗20例，设为对照组；CHOP方案加用右丙亚胺25例，设为DZR组。所有病例均符合《血液病诊断及疗效标准》第三版诊断标准。排除标准：合并其他恶性肿瘤者；既往有心肌梗塞、心绞痛、充血性心力衰竭(Congestive heart failure，CHF)、心脏瓣膜病；器官移植史者；同时接受放疗和既往接受过化疗者。

1.2 观察指标

首次化疗前1天及2、4、6周期ANT使用后第二天测定cTnI及BNP水平，首次化疗前及2、4、6周期结束后通过超声心动图测定LVEF。心脏事件标准：(1)LVEF减少大于10%；(2)临床出现充血性心力衰竭；(3)排除发热、感染等因素引起的心脏损害。

1.3 化疗方案

对照组(CHOP方案)：环磷酰胺750 mg·(m2)-1，d1；表阿霉素60 mg·(m2)-1，d1；长春新碱1.4 mg·(m2)-1，d1；泼尼松90 mg·d-1，d1-5；21天一个周期，部分患者CHOP方案前加用利妥昔单抗。

DZR组(右丙亚胺+ CHOP方案)：CHOP方案同上，右丙亚胺在ANT使用前给药，DZR:EPI=10:1。

1.4 统计分析

采用SPSS22.0统计软件，两组间均数差异采取t检验或校准t检验；两组间率比较采取χ2检验；P<0.05有统计学差异。

2 结果

2.1 两组治疗前基本特征比较

两组患者治疗前年龄、性别、IPI评分、疾病分期、ECOG评分、有无B症状及心脏高危因素之间无统计学差异(P>0.05)。

2.2 早期疗效观察

治疗前两组患者cTnI、BNP基值均处于较低水平，对照组两周期治疗后即检测到上述指标明显升高，而DZR组虽然较基线水平有所升高，但幅度较低，其中cTnI的比较两组从2周期后差异有统计学意义，BNP的比较从4周期后差异有统计学意义(P<0.05)，见表1。两组患者治疗前LVEF处于正常水平，2、4周期LVEF下降比较无统计学差异(P>0.05)，6周期后对照组LVEF下降超5%，DZR组下降不到3%，两组间比较有统计学差异(P>0.05)，见表1。

表1 两组化疗期间各项指标比较

注：与对照组相比，*P<0.05。

2.3 2年疗效观察

常规给予CHOP方案6-8疗程，如出现病情进展或复发给予二线方案，累计观察2年时间。观察终点：LVEF下降超10%；临床出现CHF；死亡。两组间使用的ANT药物按照各自致心脏毒性等效剂量的转化系数进行转化，观察终点前对照组ANT药物平均累积剂量475.6±100.3 mg，DZR组ANT药物平均累积剂量481.2±97.4 mg，两组比较无统计学差异(P=0.45)。

结果显示6周期化疗后对照组心脏事件累计发生率为10%；DZR组为4%，比较无统计学差异(P=0.423)。观察1年对照组心脏事件累计发生率为35%；DZR组12%，比较无统计学差异(P=0.065)，但DZR组已明显低于对照组。观察2年对照组心脏事件累计发生率45%，DZR组16%，比较有统计学意义(P=0.033)。

3 讨论

CHOP方案是治疗DLBCL的标准方案，R-CHOP能进一步提高疗效，5年EFS可达45%。在预后明显改善的同时，很多患者使用ANT后并发心肌损害甚至心衰，这提醒我们需重视ANT导致的心脏毒性。蒽环类药物的心脏毒性可分为三种类型：1、急性心脏毒性，给药后的几小时或几天内发生，常表现为心内传导紊乱和心律失常；2、慢性心脏毒性，在化疗1年内发生，表现为左心室功能障碍，最终可导致CHF；3、迟发性心脏毒性：在化疗后数年发生，可表现心衰、心肌病及心律失常等。给予蒽环类药物后的前几年中有超过一半的患者发生左心室组织与功能亚临床心脏超声改变，如后负荷的增加或收缩能力的下降。其导致的慢性和迟发性心脏毒性与其累积剂量呈正相关[2]。事实上蒽环类药物导致的心脏毒性从低剂量时就已经出现，因此，我们在首次使用ANT药物时就需要采取预防措施。

表2 右丙亚胺预防蒽环类药物心脏毒性长期疗效观察

注：与对照组相比，*P<0.05。

右丙亚胺在乳腺癌方面的研究是最为深入的。多中心随机对照临床研究显示DZR对接受蒽环类药物化疗乳腺癌患者具有显著的心脏保护作用，且不会影响蒽环类药物的抗肿瘤疗效[3]。Lipshuhz等[4]证实了右丙亚胺在白血病患者使用蒽环类药物时其心脏保护的有效性。我们的研究发现在未使用右丙亚胺的对照组中，从第2周期开始即监测到cTnI、BNP浓度的明显升高，且随着治疗进行，升高程度越加明显，而使用右丙亚胺的患者中虽然也有升高，但较之对照组明显降低。从中可以看到右丙亚胺在预防急性心脏毒性方面的确切作用。LVEF是常用监测心脏毒性的方法，可以区分高危人群，对预防心衰有重要意义。我们的研究发现在整个6周期治疗过程中两组LVEF值虽然均在正常范围，但6周期后对照组下降超过5%，而DZR组下降不到3%，提示对照组心肌收缩能力下降更加明显，从而证明右丙亚胺可以有效减轻蒽环类药物心脏毒性。

蒽环类药物导致的慢性及迟发性心脏毒性通常是指在化疗结束后1年及数年内出现的心脏损伤，以CHF和心肌病为特征，临床症状多隐匿，且多为不可逆改变。相关检查可见心脏增大、LVEF降低、ST-T段改变等。Roland T等[5]研究表明使用蒽环类药物时，当LVEF下降幅度超过10%或者LVEF≤50%时，出现CHF可能性增大，而一旦出现CHF，其死亡率可达30%-60%。所以本研究定义LVEF下降超过10%或出现CHF者为心脏事件，累计观察2年，结果显示对照组心脏事件累计发生率45%；DZR组仅16%。从而得出结论，右丙亚胺不仅能显著降低早期蒽环类药物使用后cTnI、BNP的异常升高，且能减少远期心脏事件发生率，是一个很好的心脏保护剂。

在右丙亚胺临床应用策略上，曾存在一定争议，其中一点即是该药物是否在第1次使用蒽环类药物前就需使用。越来越多的研究证实蒽环类药物对心脏的器质性损害从第一次应用时就有可能出现，呈进行性加重、不可逆[6]。我们的研究也发现，对照组从使用ANT药物2周期后即观察到cTnI、BNP的明显升高,提示早期使用蒽环类药物后即可出现心脏毒性，所以我们认为蒽环类药物没有绝对安全剂量，低剂量蒽环类药物即可引起心脏毒性，只是未有明显器质性改变，而一旦出现明显LVEF下降或CHF则已属晚期，预后差。所以建议蒽环类药物第一次使用时即需采取干预措施。

1 Venturini M, Michelotti A, Mastro LD, et al. Multicenter randomized controlled clinical trial to evaluate cardioprotection of dexrazoxane versus no cardioprotection in women receiving epirubicin chemotherapy for advanced breast cancer[J]. J Clin Oncol, 1996, 14(12):3112-3120.

2 Lipshultz SE, Lipsitz SR, Sallan SE, et al. Chronic progressive cardiac dysfunction years after doxorubicin therapy for childhood acute lymphoblastic leukemia[J]. J Clin Oncol, 2005, 23(12):2629-2636.

3 Marty M, Espie M, Llombart A, et al. Multicenter randomized phase Ⅲ study of the cardioprotective effect of dexrazoxane (Cardioxane) in advanced/metastatic breast cancer patients treated with anthracycline-based chemotherapy[J]. Ann Oncol,2006, 17(4):614-622.

4 Lipshuhz SE, Rifai N, Dalton VM, et a1. The effect of dexrazoxane on myocardial injury in doxorubiein-treated children with acute lymphoblastieleukemia[J]. N Engl J Med, 2004, 351(2): 145-153.

5 Roland T,Skeel SK. Handbook of cancer chemotherapy[M].Philadelphia: Lippincott Williams, 2007, 103-105.

6 Swain SM, Whaley FS, Ewer MS. Congestive heart failure in patients treated with doxorubicin: a retrospective analysis of three trials[J]. Cancer, 2003, 97(11): 2869-2879.

Protective effect of dexrazoxane on cardiotoxicity caused by anthracenes in lymphoma patients

Chen Jin, Tao Jian, Ma Hai-jia

(Department of Hematology, Second Affiliated Hospital of Nantong University,Jiangsu Nantong 226001)

Objective：To investigate the influence of dexrazoxane on cardiac troponinI (cTnl), brain natriuretic peptide (BNP) and left ventricular ejection fraction (LVEF) in diffuse large B-cell lymphoma patients after anthracycline therapy. Methods: Forty-five patients with diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL) were collected in our hospital from January, 2011 to December, 2013, including 20 cases in the control group (CHOP regime, 21-day cycle) and 25 indexrazoxane (DZR) group (dexrazoxane plus CHOP program, 21-day cycle). cTnl, BNP, LEVF changes in both group before and 2, 4, 6 cycles after chemotherapy were detected. 2 year incidence of cardic events was valued at the same time. Results: Early clinical observation found that control group showed a significant raise in cTnl concentration, while DZR group displayed a relatively slow increase. Comparisons in three post-chemotherapeutic cycles had a significant statistical difference (P<0.05).Same result were also reflected on BNP, with a significant difference (P<0.05) within 4 and 6 cycles. LVEF in 2 and 4 cycles between the two group showed no statistically significance, in contrast with that in 6 cycles (P<0.05). Clinical observation after 2 years: incidence of cardiac events in control and DZR group were 45% and 16%, respectively, with significant statistical differences (P<0.05). Conclusion: Propylene imines can significantly reduce the elevation of cTnl and BNP after chemotherapy with DLBCL patients and lower the incidence of chronic cardiac diseases. First use of anthracycline drugs can produce cardiac toxicity.

Right propylene imines; Lymphoma; Anthracycline drug; Cardiac toxicity; Cardiac troponin

陈进，男，主治医师，主要从事白细胞、淋巴瘤临床诊治工作，Email：chenjin820410@sina.com。

2016-9-18)