合并子宫腺肌病对子宫内膜癌诊断及预后的影响

薛 艳，杨 雷，曾宪玲，王俊侠，孟龄婷，朱克修

(西安交通大学第一附属医院妇产科，陕西 西安 710061)



合并子宫腺肌病对子宫内膜癌诊断及预后的影响

薛 艳，杨 雷，曾宪玲，王俊侠，孟龄婷，朱克修

(西安交通大学第一附属医院妇产科，陕西 西安 710061)

目的 分析合并和未合并子宫腺肌病的子宫内膜癌患者的临床及病理特点，探讨合并子宫腺肌病对子宫内膜癌诊断及预后的影响。方法 收集2009年1月至2015年12月于西安交通大学第一附属医院妇产科确诊的子宫内膜癌病例541例，将病理诊断中合并有子宫腺肌病的59例作为实验组，随机抽取未合并子宫腺肌病的220例作为对照组，回顾性比较两组的临床病理特征及检查结果。结果 与对照组相比，实验组中子宫内膜癌患者分期早(Z=3.213，P=0.001)，分化好(Z=2.642，P=0.008)，差异具有统计学意义。实验组单纯诊刮的符合率较对照组低，但无统计学差异。实验组中B超诊断子宫内膜癌的比例较对照组显著降低(χ2=4.132，P=0.042)。两组病例中ER、PR、P53、Ki-67的表达无统计学差异(χ2值分别为0.257、1.573、1.601、0.641，均P>0.05)。但在不同分型、分化程度、分期的子宫内膜癌患者中ER、PR、P53、Ki-67的表达均有统计学差异(χ2值2.203～30.630，均P<0.05)，前两者与临床病理特征呈负相关，后两者呈正相关。结论 合并子宫腺肌病的子宫内膜癌患者肿瘤的分期早、分化好，预后更好。但因其子宫增大、病灶局限，使得单纯诊刮的病理符合率降低，使诊断更为困难。因此对于多孕、多次流产的高危子宫内膜癌患者诊断时建议行宫腔镜下诊刮。此外，对子宫内膜癌患者的手术病理标本行免疫组化染色有助于判断其临床预后。

子宫内膜癌；子宫腺肌病；诊断；预后

子宫内膜癌是发生于子宫内膜的一组上皮性恶性肿瘤，为女性三大恶性肿瘤之一，根据其与雌激素的关系分为雌激素依赖型(Ⅰ型)和非雌激素依赖型(Ⅱ型)。从2000年至2011年，中国子宫内膜癌的发病率呈逐年上升趋势，估计2015年其发病率为6.34%，死亡率为2.18%[1]。70%的子宫内膜癌在诊断时临床分期为Ⅰ期，5年生存率可以达到90%[2]。但仍有约30%的患者在被发现时已处于进展期或者高级别，Ⅲ期患者的5年生存率为30%～89%，IV期患者仅为0%～24%[3]。因此，早期的诊断和治疗是提高子宫内膜癌患者生存率的关键。子宫腺肌病是指异位子宫内膜腺体或间质组织局限或弥漫地存在于子宫肌层中[4]，临床主要表现为经期延长、经量增多以及逐渐加重的进行性痛经，是妇科常见疾病[5]。子宫腺肌病虽然为良性疾病，却具有恶性肿瘤的生物学行为，比如侵袭、转移等。目前，关于子宫腺肌病与子宫内膜癌关系的病例研究较少，且存在很大争议。本研究旨在通过对合并和未合并子宫腺肌病的子宫内膜癌患者的临床及病理特征、检查结果进行分析，以探究子宫腺肌病对子宫内膜癌患者诊断及预后的影响。

1资料与方法

1.1研究对象

收集2009年1月至2015年12月就诊于西安交通大学第一附属医院妇产科，经手术-病理证实为子宫内膜癌的病例541例。将病理诊断中包含子宫腺肌病的59例归为实验组，从未合并子宫腺肌病的482例中随机抽取220例作为对照组。回顾分析其临床病理特征、B超、诊刮、宫腔镜等检查结果。

1.2免疫组化染色评价

组织切片染色及结果分析由病理科完成。Ki-67、P53的表达率用核染色细胞的百分比表示：<10%，阴性；10%～50%，阳性；>50%强阳性。ER、PR根据染色细胞的百分比的平均值将其分为5个分值：0分：0%，1分：1%～10%，2分：11%～33%，3分：34%～66%，4分：67%～100%；并根据染色强度将其分为1～3级：1级：轻度染色；2级：中度染色；3级：重度染色。将两个得分相乘即为受体得分(最大值为12)。得分≤2为阴性组，得分>2为阳性组。

1.3统计学方法

使用SPSS 10.0软件进行统计学分析。两组间非正态分布的连续变量(年龄和子宫体积)及有序分类变量(分期、分级、肌层浸润深度)采用非参数检验(Mann-WhitneyU检验)；无序分类变量采用Pearson卡方检验或Fisher精确检验，以P<0.05认为有统计学差异。

2结果

2.1合并及未合并腺肌病的子宫内膜癌的临床特征

分析比较合并与未合并子宫腺肌病的子宫内膜癌患者的临床一般资料特征。结果显示，合并子宫腺肌病的子宫内膜癌组患者平均年龄为52.90岁，小于未合并子宫腺肌病的子宫内膜癌组，且该组人群中未绝经人数较多，但两组间并无统计学差异(P>0.05)。两组患者均以不规则阴道流血(71.19% vs 74.09%)、阴道排液(1.69% vs 5.45%)、经期延长经量增多(1.69% vs 3.64%)为主要临床表现，Ⅰ型及Ⅱ型子宫内膜癌在两组患者中的分布无统计学差异(P>0.05)。另外，子宫内膜癌发生的高危因素，如高血压、糖尿病、肥胖人数的比例在两组中的差异无统计学意义(均P>0.05)。但是合并子宫腺肌病的子宫内膜癌组中多孕次、多产次、多次流产人数的比例高于对照组，且怀孕次数及流产次数具有统计学差异(均P<0.01)，见表1。

2.2合并及未合并腺肌病的子宫内膜癌的临床诊断

两组子宫内膜癌患者诊断时采用的方法均包括超声、诊刮、宫腔镜下诊刮及核磁。合并子宫腺肌病的子宫内膜癌组诊断时B超提示子宫内膜异常34例(64.15%)，诊刮33例相符(符合率70.21%)；而未合并子宫腺肌病的子宫内膜癌组B超提示子宫内膜异常者170例(77.63%)、诊刮146例相符(符合率76.44%)。实验组有12例患者行宫腔镜下诊刮，其中9例与手术病理结果相符；对照组25例患者行宫腔镜下诊刮，其中22例与手术病理结果相符(75.00% vs 88.00%)。此外，实验组有30例患者行核磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)检查，诊断子宫内膜癌者25例(诊断率83.33%)；对照组99例患者行MRI检查，诊断子宫内膜癌者90例(诊断率90.91%)。B超对于合并有子宫腺肌病的子宫内膜癌患者的阳性诊断低于单纯子宫内膜癌组，差异具有统计学意义(P=0.042<0.05)。

表1 子宫腺肌病与子宫内膜癌临床特征的关系[n(%)]

Table 1 Relationship between clinical features of endometrial cancer and adenomyosis[n(%)]

注：#部分临床数据存在缺失；*P<0.05，差异有统计学意义。

2.3合并及未合并腺肌病的子宫内膜癌的病理特征

合并子宫腺肌病的子宫内膜癌组中高中分化53例(89.83%)、Ⅰ期54例(91.53%)、无或浸润浅肌层44例(74.58%)；未合并子宫腺肌病的子宫内膜癌组中高中分化179例(81.36%)、Ⅰ期156例(70.91%)、无或浸润浅肌层164例(74.55%)。两组间分级和分期均存在显著差异。更有意义的是，与未合并子宫腺肌病的对照组相比，合并腺肌病的子宫内膜癌患者合并子宫肌瘤比例更高、大体标本分类中局限型更多，且子宫平均体积更大，其中大体分类和子宫体积具有统计学差异(P<0.05),见表2。

2.4子宫内膜癌组织的免疫组化

合并腺肌病组ER阳性41例(93.18%)、PR阳性40例(90.91%)、P53强阳性2例(4.88%)、Ki-67强阳性9例(20.93%)；未合并组ER阳性183例(89.27%)、PR阳性171例(83.41%)、P53强阳性26例(13.40%)、Ki-67强阳性49例(24.26%)。两组间各免疫组化结果均无统计学差异(χ2值分别为0.257、1.573、1.601、0.641，P均>0.05)。ER、PR、P53、Ki-67在不同分型、分化程度、手术病理分期的子宫内膜癌中表达均有统计学差异(均P<0.05)，前两者呈负相关，后两者呈正相关；PR、P53还与肌层浸润深度相关(Z值分别为2.911、4.317，均P<0.05)，见表3。

Table 2 Relationship between pathological features of endometrial cancer and adenomyosis ±S]

注：#未合并腺肌病组2例信息不全，无法计算子宫体积；*：P<0.05，差异有统计学意义。

表3 子宫内膜癌患者的免疫组化结果(n)

Table 3 Immunohistochemistry results of endometrial cancer patients (n)

注：*P<0.05，差异有统计学意义。

3讨论

子宫腺肌病是子宫内膜癌患者子宫切除标本中常见的合并症。在子宫腺肌病众多的发病机制中，目前最被接受的是子宫腺肌病由子宫基底层内膜向肌层生长、内陷，子宫内膜及腺体浸润增殖引发，即腺肌病有侵入性生长的特性。文献报道的子宫内膜癌合并子宫腺肌病的比例接近16%～34%[3]，子宫内膜异位症的恶变率约为1%[6]。子宫腺肌病是否与子宫内膜癌相关，合并腺肌病对子宫内膜癌的进展有无影响已成为近年来研究的热点。

3.1子宫内膜癌合并腺肌病的诊断

分段诊刮术是诊断子宫内膜癌最常用的方法，但其诊断效率却并不十分理想。有研究指出，分段诊刮病理分级的总符合率仅为50%～60%，且细胞分化越好，分段诊刮的准确性越低[7]。究其原因，主要是因为分段诊刮为盲目操作，且受到器械的限制。当医生感觉整个宫腔面粗糙时，仍有10%～30%左右的内膜残留，以两侧宫角处多见[8]。此外，诊刮的组织标本过少，不足以进行肿瘤分类和组织学分级，尤其是对于复杂的子宫内膜不典型增生与分化好的子宫内膜样腺癌，诊刮病理常常难于鉴别[9]。而宫腔镜下诊刮不但能够直接观察宫腔情况，还可以对可疑病变进行直接取材，可以很大程度地提高诊断效率。2015年美国妇产科医师学会(American College of Obstetricians and Gynecologists，ACOG)子宫内膜癌指南也提出：与单独进行诊断性刮宫术相比，宫腔镜指导下的诊断性刮宫术在诊断方面具有更高的准确性和优越性。本研究中，合并子宫腺肌病的子宫内膜癌组单纯诊刮的符合率较对照组低但无统计学差异，考虑与诊刮样本量较少有关。分析其可能原因如下：①实验组子宫体积明显增大；②实验组局限型子宫内膜癌增多，其癌灶小且多发于宫角、宫体等容易漏诊的地方。此外，B超提示子宫内膜病变的比例降低，与未合并子宫腺肌病的子宫内膜癌组相比阳性率也降低，且差异有统计学意义。在部分行MRI检查的患者中，实验组子宫内膜癌诊断率也较对照组低。因此，认为合并腺肌病的子宫内膜癌诊断更为困难，对于高危因素的人群更建议行宫腔镜检查+诊刮术，以防漏诊。

3.2合并腺肌病对子宫内膜癌预后的影响

本研究通过对近10年临床资料的分析发现，子宫内膜癌合并子宫腺肌病的比例为10.9%。进一步以子宫内膜癌的分型、分期、分级、肌层浸润深度作为评估其预后的指标进行分析，结果发现与对照组相比，合并有子宫腺肌病的子宫内膜癌患者临床分期早，分化好，差异具有统计学意义。此外，实验组中Ⅰ型子宫内膜癌占93.22%，对照组为88.18%，差异无统计学差异。Kok等[10]进行的一项大型前瞻性研究发现，腺肌病患者发生子宫内膜癌的风险是正常女性的4～5倍。Matsuo[11]等回顾性分析了571例子宫内膜癌和213例子宫内膜增生患者，发现合并子宫腺肌病的子宫内膜癌患者子宫切除术后的5年无病生存率和总生存率明显要高。并且肌层合并子宫腺肌病与子宫内膜癌患者肿瘤的低侵袭性相关，其复发可能性也降低。这与本研究认为合并腺肌病的子宫内膜癌预后应优于未合并者的观点相一致。但也有研究认为子宫腺肌病与子宫内膜样腺癌的深肌层浸润相关。

3.3 ER、PR、P53、Ki-67在子宫内膜癌患者中表达的意义

ER和PR存在于正常子宫内膜上皮细胞。研究表明，ER、PR的缺失与子宫内膜癌的细胞恶性程度上升、侵袭性增加及向非激素依赖型肿瘤转化有关[12]，且大部分研究认为ER、PR阳性患者预后良好[13]。P53作为重要的抑癌基因，与癌症的发生发展联系紧密，约50%的人类癌症中存在着P53突变。突变型P53因丧失细胞周期阻滞、诱导凋亡等抑癌基因功能使得患者病程进展较快，预后较差[14]。Ki-67是重要的细胞增殖标志物，其过表达与乳腺癌、卵巢癌等癌症的预后不良有着密切的联系[15]。在本研究中，虽然合并子宫腺肌病和未合并子宫腺肌病的子宫内膜癌患者的ER、PR、P53、Ki-67表达无统计学差异，但是ER+/PR+子宫内膜癌患者的分型好，分化程度高，分期早；P53强阳性/Ki-67强阳性患者分型差，分化程度低，分期晚，差异有统计学意义，与国内外许多研究结论一致。因此，可以将ER、PR、P53、Ki-67作为子宫内膜癌患者临床结局的预测指标，ER、PR为保护因素，P53、Ki-67为危险因素，从而帮助判断预后，指导治疗。

综上所述，合并子宫腺肌病的子宫内膜癌患者肿瘤分期早、分化好，预后更好。但因其子宫增大、病灶局限，使得单纯诊刮符合率降低，诊断更为困难。因此，为达到早期诊断的目的，提高患者的生存率，对于存在多孕、多次流产等子宫腺肌病高危因素的患者，建议行宫腔镜下诊刮。此外，对子宫内膜癌患者的手术病理组织行免疫组化染色有助于判断其临床预后，应尽可能实施。

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[专业责任编辑：安瑞芳]

Influences of adenomyosis on diagnosis and prognosis of endometrial cancer

XUE Yan, YANG Lei, ZENG Xian-ling, WANG Jun-xia, MENG Ling-ting, ZHU Ke-xiu

(Department of Gynecology and Obstetrics, First Affiliated Hospital of Xi'an Jiaotong University, Shaanxi Xi'an 710061, China)

Objective To investigate the impact of combined adenomyosis on the diagnosis and prognosis of endometrial cancer through retrospective analysis of clinic-pathologic features of endometrial cancer patients with or without adenomyosis. Methods Totally 541 cases of endometrial cancer diagnosed in the First Affiliated Hospital of Xi'an Jiaotong University from January 2009 to December 2015 were collected. Fifty-nine patients with adenomyosis confirmed in pathological examination were recruited in experimental group, and 220 patients without adenomyosis were randomly chosen in control group. Retrospective analysis was conducted in clinical and pathological features as well as examination results in two groups. Results Comprared to the control group, the pathological stage was early and differentiation was good in the experimental group with statistical significance (Zvalue was 3.213 and 2.642, respectively,Pvalue was 0.001 and 0.008, respectively). The accordance rate of simple curettage in the experimental group was lower than that in the control group, but no statistical difference was found. Furthermore, the proportion of B-ultrasound was significantly lower in the experimental group than in the control group (χ2=4.132,P=0.042). The expressions of ER, PR, P53 and Ki67 were not significantly different between two groups (χ2value was 0.257, 1.573, 1.601 and 0.641，respectively, allP>0.05), but they were statistically different among patients with different types, differentiation and stage (χ2value ranged 2.203 to 30.630，respectively, allP<0.05). ER and PR were negatively correlated with clinical and pathological features, but P53 and Ki67 were positively correlated. Conclusion Endometrial cancer patients with adenomyosis have the characteristics of early stage，low grade and favorable prognosis, but the positive rate of curettage is lower and thus diagnosis becomes more difficult because of enlargement of uterine cavity and localized foci. Therefore, hysteroscope curettage is recommended for high-risk patients with multi-pregnancy and frequent abortion. Immunohistochemical staining is helpful for predicting the prognosis of endomentrial patients.

endometrial cancer; adenomyosis; diagnosis; prognosis

2016-11-08

薛 艳(1981-)，女，主治医师，博士，主要从事妇科肿瘤研究。

朱克修，主任医师。

10.3969/j.issn.1673-5293.2016.12.027

R737.33

A

1673-5293(2016)12-1509-04