埃克替尼联合放疗治疗非小细胞肺癌脑转移临床观察

李 琦 邢海霞 徐玉绣

河南驻马店市中心医院肿瘤二科 驻马店 463000



埃克替尼联合放疗治疗非小细胞肺癌脑转移临床观察

李 琦 邢海霞 徐玉绣

河南驻马店市中心医院肿瘤二科 驻马店 463000

目的 探讨埃克替尼联合放疗治疗非小细胞肺癌(NSLC)脑转移的疗效及安全性。方法 回顾性分析25例NSCLC脑转移患者的临床资料，所有患者均口服埃克替尼125 mg，3次/d，直至疾病进展或出现不可耐受不良反应，同时行脑转移灶放疗。结果 25例患者颅内病灶有效率(ORR)28.0%，疾病控制率(DCR)88.0%，全身病灶ORR和DCR分别为40.0%和88.0%。ORR和DCR与年龄、性别、PS评分、病理分型、脑转移灶数目、ECFR受体突变状况无关。总体中位无进展生存时间(PFS)为6.6个月(95%CI：4.8～8.4)，EGFR突变型为10.8个月。PFS与EGFR基因突变状况有关，与临床病理特征无关。主要不良反应为皮肤干燥、皮疹、腹泻、乏力，1～2级为主。结论 埃克替尼联放疗治疗NSCLC脑转移有一定疗效，不良反应可耐受，值得进一步研究。

非小细胞肺癌；脑转移；埃克替尼；放射治疗；表皮生长因子受体

目前，肺癌在全球的发病率和病死率均居恶性肿瘤首位，80%为非小细胞肺癌(NSCLC)，据统计，10%～20% NSCLC患者发生脑转移，多数报道伴脑转移患者预后差，生存时间不超过6个月[1]。埃克替尼片(商品名：凯美纳)为我国自主研发的表皮生长因子酪氨酸激酶抑制剂(epidermal growth factor receptor-tyrosine inhibitor，EGFR-TKI)，我国进行的埃克替尼Ⅰ期、单中心、开放性研究显示：埃克替尼治疗晚期非小细胞肺癌与吉非替尼、厄罗替尼疗效相当，不良反应较二者轻，有一定优势。本研究回顾性分析25例NSCLC脑转移接受埃克替尼全身治疗同时联合脑转移灶放疗患者的临床资料，以期为临床工作提供借鉴。

1 资料与方法

1．1 一般资料 回顾分析2012-01—2014-06入住驻马店中心医院具有完整随访资料的NSCLC脑转移患者25例，采用埃克替尼口服，同时行脑转移放疗。女13例，男12例，中位年龄58岁(40～78岁)。患者一般特征见表1。

1．2 治疗方法 埃克替尼125 mg，口服，3次/d，直至病情进展或出现不可耐受的不良反应。同时行脑转移放疗：全脑放疗DT 36～40 Gy，1.8～2 Gy/20 f/4 W后缩野补量10～16 Gy 2 Gy/5～8 f/1～2 W。

1．3 疗效及不良反应评价 口服埃克替尼后每2个月行全面复查评价疗效，对稳定或有效的患者服药至肿瘤进展或出现不可耐受不良反应。脑转移放疗后4～6周评价疗效。根据RECIST1.1标准评价近期疗效完全缓解(complete remission，CR)、部分缓解(partial remission，PR)、稳定(stable disease，SD)、进展(progressive disease，PD)，有效率(RR)=(CR+PR)/总例数×100%，疾病控制率(DCR)=(CR+PR+SD)/总例数×100%。不良反应按NCICTC3.0标准分0～4级。

1．4 随访 采用门诊、电话随访，末次随访时间2015-06。无进展生存时间(PFS)为治疗开始至疾病进展或死亡时间。

1．5 统计学分析 采用SPSS 18.0版软件，计数资料用卡方检验，生存分析用Kaplanmeier法。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2．1 近期疗效及相关因素分析 全身病变的疗效为PR 10例，SD 12例，PD 3例；RR为40.0%，DCR为88.0%。颅内病灶疗效PR 7例，SD 15例，PD 3例；RR为28.0%，DCR为88%。RR和DCR与性别、年龄、PS评分、病理类型、脑转移数目、埃克替尼治疗情况、受体(ECFR)突变状况无关(P>0.05)。

2．2 PFS及相关因素分析 至随访截止日期，全组中PFS为6.6个月(95%CI：4.8～8.4)，EGFR突变型为10.8个月。PFS与性别、年龄、PS评分、病理类型、脑转移数目无关(P>0.05)，与EGFR基因突变状况有关(P=0.026)。野生型中位PFS为4.3个月(95%CI：2.8～6.1个月)，突变型中位PFS为10.3个月(95%CI：3.2～16.9个月)，差异有统计学意义(P=0.012)。EGFR基因突变状态未知型中位PFS为5.9个月(95%CI：2.3～9.8个月)，与突变型相比，无统计学意义(P=0.076)。见表2。

表1 25例NSCLC脑转移患者的一般特征

表2 25例脑转移患者的预后 (月)

2．3 不良反应 主要不良反应包括皮肤干燥、皮疹、腹泻、乏力，1～2级为主，仅1例为3度皮疹，药物减量至125 mg/d不良反应可耐受，不影响治疗。不良反应在3周内出现，对症处理后均可耐受。2例出现一过性肝损害，予保肝治疗1周后肝功能恢复正常。脑转移灶放疗不良反应有放疗期间脑水肿症状一过性加重5例，视损伤，皮肤损伤，但均可耐受，对症治疗后不影响放疗。见表3。

表3 埃克替尼联合放疗治疗肺癌脑转移的不良反应 (n)

3 讨论

埃克替尼片为我国自主研发的表皮生长因子酪氨酸激酶抑制剂，埃克替尼在中国临床上市后的数据显示对于EGFR基因突变患者RR为54.1%，DCR 93.5%；基因突变未知患者NSCLC RR为34.5%，DCR为79.4%[2]。本研究显示，全身病变的疗效为RR为40.0%，DCR为88.0%，RR和DCR与性别、年龄、PS评分、病理类型、脑转移数目、埃克替尼治疗情况、受体(ECFR)突变状况无关，与以上报道相符。

吉非替尼和厄洛替尼治疗EGFR突变型的NSCLC脑转移患者的DCR 76%～93%，中位PFS 6.6～11.7个月[3-4]；EGFR突变型NSCLC是靶向药物的最佳获益人群，对该类患者靶向药物能延长肺癌患者的PFS。ICOCEN研究是第一个头对头比较埃克替尼与吉非替尼疗效的Ⅲ期临床研究，结果显示经两药疗效相近，埃克替尼毒不良反应低于吉非替尼。该研究共入组399例患者，29例EGFR突变患者服用埃克替尼中位PFS 7.8个月[3-4]。本研究显示，全组PFS为6.6个月(95%CI：4.8～8.4)，突变型中位PFS为10.3个月(95%CI：3.2～16.9个月)，野生型中位PFS为4.3个个月(95%CI：2.8～6.1个月)，差异有统计学意义(P=0.012)，与以往报道基本一致。EGFR基因突变状态未知型中位PFS为5.9个个月(95%CI：2.3～9.8个月)，与突变型相比，有延长生存期的趋势(P=0.076)，表明EGFR突变为PFS延长的获益因素。

以往报道的表皮生长因子酪氨酸激酶抑制剂(包括吉非替尼、厄洛替尼)联合放疗治疗NSCLC脑转移小样本回顾性分析显示，RR在10%～70%，DCR 27%～100%[3，6-8]。研究发现，吉非替尼联合脑部放疗的DCR高于单药吉替尼，认为与脑部放疗打开血脑屏障后，靶向药物易于透过，增加疗效有关[6]。本研究显示，颅内转移病灶埃克替尼联合放疗RR为28.0%，DCR为88%，但因样本量少需进一步临床验证。埃克替尼联合治疗NSCLC脑转移常见不良反应为皮肤干燥、皮疹、腹泻、乏力，以1～2级为主，与文献报道一致[9-10]。仅1例为3度皮疹，药物减量至125 mg/d不良反应可耐受，不影响治疗，可见埃克替尼具有较高的完全性。

总之，埃克替尼联合放疗治疗NSCLC脑转移与以往表皮生长因子酪氨酸激酶抑制剂(吉非替尼、厄洛替尼)疗效相当，不良反应轻。由于本研究样本例数偏少且为回顾性分析，尚需大样本前瞻性对照研究进一步验证。

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(收稿2016-07-20)

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1673-5110(2016)24-0049-03